Sa naissance a été perçue comme une réponse divine à leurs prières et ils ont juré de le consacrer au service de Dieu. Lorsqu'il était enfant, il souffrait d'une grave affection oculaire qui menaçait sa vue. Ses parents se tournèrent à nouveau vers la prière, promettant que s'il était guéri, ils l'enverraient dans un couvent pendant un an. Après sa guérison, ils ont tenu leur promesse en le confiant aux frères franciscains de San Marco Argentano à l'âge de treize ans.

Pendant son séjour chez les franciscains, François a développé un amour profond pour la solitude et la prière. Il s'est abstenu de consommer de la viande et d'autres produits de luxe et a vécu une vie de pénitence stricte avant même d'entrer officiellement dans l'ordre. Après avoir passé un an au couvent, il est rentré chez lui, mais a rapidement cherché une plus grande solitude. Avec le consentement de ses parents, il se retira pour vivre en ermite près de Paola, dans une grotte au bord de la mer. Cette période dura environ six ans, au cours desquels il s'adonna à la prière.

Vers l'âge de vingt ans, François attira des disciples inspirés par sa sainteté. Ils construisent de petits ermitages et une chapelle où ils peuvent prier ensemble. En 1436, ce groupe marque le début de ce qui sera connu sous le nom d'Ermites de Saint François. Au fil du temps, leur nombre s'est considérablement accru en raison de la réputation de sainteté et de miracles de François. En 1470, le pape Sixte IV reconnaît officiellement leur communauté.

Malgré son désir de solitude, François est souvent appelé à servir les autres. Ses interactions les plus notables consistent à conseiller les rois, notamment le roi Louis XI de France qui le sollicite pendant sa maladie. Les conseils de François ont contribué à rétablir la paix entre les factions belligérantes en France grâce à des mariages stratégiques.

Au cours des dernières années de sa vie, François a continué à vivre humblement bien qu'il soit vénéré par de nombreuses personnes. Il passe ses derniers mois dans la solitude, se préparant à la mort à Plessis-lez-Tours en France. Le 2 avril 1507 - Vendredi saint - il s'éteint à l'âge de 91 ans après avoir reçu la Sainte Communion.

Saint François de Paule a été canonisé par le pape Léon X le 1er mai 1519. Il est considéré comme le saint patron des bateliers et des marins.