Его рождение было воспринято как божественный ответ на их молитвы, и они поклялись посвятить его служению Богу. В младенчестве он страдал от серьезного заболевания глаз, которое угрожало его зрению. Его родители снова обратились к молитве, пообещав, что если он исцелится, то они отправят его в монастырь на год. После его выздоровления они выполнили этот обет, отдав его на попечение францисканцев в Сан-Марко Арджентано, когда ему было тринадцать лет.

За время, проведенное с францисканцами, Франциск приобрел глубокую любовь к уединению и молитве. Он воздерживался от мяса и других роскошеств и вел жизнь строгого покаяния еще до официального вступления в орден. Проведя год в монастыре, он вернулся домой, но вскоре захотел еще большего уединения. С согласия родителей он удалился жить отшельником недалеко от Паолы в пещере на берегу моря. Этот период длился около шести лет, в течение которых он занимался молитвой.

Примерно в двадцать лет Франциск привлек последователей, которых вдохновил его святой образ жизни. Они построили небольшие скиты и часовню, где могли вместе молиться. В 1436 году эта группа положила начало тому, что стало известно как Отшельники Святого Франциска. Со временем их численность значительно возросла благодаря репутации Франциска как святого и чудотворца. К 1470 году папа Сикст IV официально признал их общину.

Несмотря на стремление к уединению, Франциска часто призывали служить другим. Среди самых заметных его дел - консультирование королей; в частности, король Франции Людовик XI обратился к нему во время болезни. Советы Франциска помогли восстановить мир между враждующими фракциями во Франции благодаря стратегическим бракам.

В последние годы жизни Франциск продолжал жить скромно, несмотря на то, что его многие почитали. Последние месяцы жизни он провел в уединении, готовясь к смерти в Плесси-лез-Тур во Франции. 2 апреля 1507 года, в Страстную пятницу, он скончался в возрасте девяноста одного года после принятия Святого причастия.

Святой Франциск из Паолы был канонизирован папой Львом X 1 мая 1519 года. Он считается покровителем лодочников и мореплавателей.