Hans födelse sågs som ett gudomligt svar på deras böner, och de lovade att ägna honom åt Guds tjänst. Som spädbarn drabbades han av en allvarlig ögonsjukdom som hotade hans syn. Hans föräldrar vände sig åter till bön och lovade att om han blev frisk skulle de skicka honom till ett kloster i ett år. Efter att han tillfrisknat uppfyllde de detta löfte genom att placera honom hos franciskanerna i San Marco Argentano när han var tretton år gammal.

Under sin tid hos franciskanerna utvecklade Franciskus en djup kärlek till ensamhet och bön. Han avstod från kött och andra lyxvaror och levde ett liv i sträng botgöring redan innan han formellt gick med i orden. Efter att ha tillbringat ett år i klostret återvände han hem men sökte snart större ensamhet. Med sina föräldrars samtycke drog han sig tillbaka för att leva som eremit nära Paola i en grotta vid havet. Denna period varade i cirka sex år, under vilka han ägnade sig åt bön.

När Franciskus var omkring tjugo år gammal fick han efterföljare som inspirerades av hans heliga livsstil. De byggde små eremitboenden och ett kapell där de kunde be tillsammans. År 1436 markerade denna grupp början på det som skulle bli känt som Sankt Franciskus eremiter. Med tiden växte deras antal avsevärt på grund av Franciskus rykte om helighet och mirakel. År 1470 erkände påven Sixtus IV formellt deras gemenskap.

Trots sin önskan om ensamhet blev Franciskus ofta uppmanad att tjäna andra. Hans mest anmärkningsvärda interaktioner inkluderade rådgivning till kungar; särskilt kung Ludvig XI av Frankrike sökte upp honom under sin sjukdom. Franciskus råd hjälpte till att återställa freden mellan de stridande grupperna i Frankrike genom strategiska äktenskap.

Under sina sista år fortsatte Franciskus att leva ödmjukt trots att han vördades av många. Han tillbringade sina sista månader i ensamhet och förberedde sig för döden i Plessis-lez-Tours i Frankrike. Den 2 april 1507 - långfredagen - avled han nittioen år gammal efter att ha tagit emot den heliga kommunionen.

Franciskus av Paola helgonförklarades av påven Leo X den 1 maj 1519. Han är ihågkommen som ett skyddshelgon för båtförare och sjömän.