Suivant l'exemple de son ami Basile, Grégoire abandonne une carrière prometteuse dans l'enseignement pour embrasser la vie monastique et sacerdotale.

En 375, il est élu évêque de Constantinople, une ville dominée par les Ariens depuis plus de quarante ans. À son arrivée, Grégoire est mal accueilli par la population, en grande partie à cause de son humble apparence : il est modestement vêtu et chauve. Cependant, ses puissants sermons sur la Trinité ont fini par gagner leur admiration, ce qui lui a valu le titre vénéré de "Théologien".

Il mourut en 390 et sa dépouille repose aujourd'hui dans la basilique Saint-Pierre de Rome.