Aktywacja mózgu za pomocą światła: Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za rok 2026

5 października Zgromadzenie Noblowskie przy Instytucie Karolinska ogłosiło, że Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za rok 2026 została przyznana Karlowi Deisserothowi, Peterowi Hegemannowi i Georgowi Nagelowi za ich odkrycia dotyczące kanałów jonowych aktywowanych światłem oraz optogenetyki. Optogenetyka to metoda, która pozwala badaczom włączać lub wyłączać poszczególne komórki nerwowe w żywym mózgu za pomocą światła; jest ona wykorzystywana do badania, w jaki sposób neurony odpowiadają za powstawanie wspomnień, emocji i zachowań. Historia zaczyna się od zielonej glonki, która płynie w kierunku słońca. W jaki sposób organizm żyjący w stawie znalazł się w uzasadnieniu przyznania Nagrody Nobla i co do tej pory zmieniło to dla ludzi?

Życzenie zapisane w 1979 roku

Ludzki mózg zawiera około 86 miliardów neuronów wielu różnych typów, upakowanych jeden obok drugiego i połączonych ze sobą w sposób, który wciąż próbujemy zrozumieć. Przez większość XX wieku naukowcy mogli „słuchać” tych komórek za pomocą elektrod lub stymulować je prądem elektrycznym. Problem z elektrodą polega na tym, że pobudza ona wszystko, co znajduje się w zasięgu jej działania – niezależnie od tego, czy jest to komórka, którą chcemy badać, jej sąsiedzi, czy też włókna, które akurat przez nią przebiegają. W 1979 roku Francis Crick napisał, że wielką przeszkodą dla neuronauki był brak sposobu na kontrolowanie jednego typu neuronu, pozostawiając pozostałe w spokoju. Później zasugerował, że światło mogłoby się do tego nadać, ponieważ wiązkę można skierować na cel oraz włączać i wyłączać w ciągu milisekund. Neurony jednak nie reagują na światło. Ktoś musiałby nadać im tę zdolność.

Glon z wyczuciem światła

Peter Hegemann spędził znaczną część początku swojej kariery, zastanawiając się, w jaki sposób Chlamydomonas reinhardtii, jednokomórkowa zielona alga, wykrywa światło. Komórka posiada maleńką plamkę wzrokową i płynie w kierunku umiarkowanego światła, które zasila jej fotosyntezę, oraz oddala się od światła, które jest zbyt silne. Hegemann i jego współpracownicy zaobserwowali, że alga reagowała w ciągu milisekund, znacznie szybciej niż pozwalałaby na to seria reakcji chemicznych. Ta szybkość sugerowała, że czujnik światła sam w sobie był bramką elektryczną w błonie komórkowej.

Około roku 2000 sekwencje genomu tej glonów zaczęły pojawiać się w publicznych bazach danych. Hegemann i Georg Nagel, biofizyk zajmujący się kanałami jonowymi we Frankfurcie u boku Ernsta Bamberg, odkryli dwa geny przypominające barwniki światłoczułe mikroorganizmów. Nagel umieścił je w komórkach jaj żab i w hodowanych komórkach ludzkich, włączył lampę i zmierzył natężenie prądu elektrycznego. Pierwsze białko, opisane w 2002 roku, przepuszczało protony. Drugie, opublikowane w 2003 roku i nazwane channelrhodopsin-2, otwierało się pod wpływem światła niebieskiego i przepuszczało do komórki jony o ładunku dodatnim, takie jak jony sodu.

Mówiąc prościej, neurony komunikują się ze sobą za pomocą impulsów elektrycznych, powstających, gdy jony przepływają przez kanały w ich błonie. Channelrhodopsina to kanał wyposażony w wrażliwy na światło mechanizm zamykający. Światło niebieskie otwiera go, umożliwiając wejście jonów, a gdy ich ilość jest wystarczająca, neuron wyzwala impuls.

Autor: Buchen, L. Neuroscience: Illuminating the brain. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

Od ciekawostki do narzędzia

Karl Deisseroth, psychiatra i bioinżynier ze Stanford, leczył pacjentów cierpiących na depresję i inne zaburzenia i zdawał sobie sprawę, jak niewiele wiadomo w tej dziedzinie na temat zaangażowanych obwodów neuronowych. W 2005 roku jego laboratorium, we współpracy z Edwardem Boydenem i Fengiem Zhangiem (wśród autorów), wprowadziło gen channelrhodopsin-2 do neuronów ssaków za pomocą wirusa. Gdy impulsy niebieskiego światła docierały do komórek, wyzwalały one impulsy z milisekundową precyzją i milkły, gdy światło ustawało. Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie „Nature Neuroscience”, jednym z najbardziej renomowanych czasopism w tej dziedzinie.

To, co przekształciło to odkrycie w narzędzie, to celowanie genetyczne. Poprzez dołączenie genu do sekwencji kontrolnych, które są aktywne tylko w jednym typie komórek, naukowcy zapewnili, że tylko te komórki wytwarzają białko. Światło można następnie dostarczyć myszy za pomocą włókna optycznego wszczepionego w czaszkę, a reagują na nie wyłącznie oznaczone komórki. W późniejszych pracach dodano białka, które wyciszają neurony zamiast je pobudzać, a także warianty reagujące na inne kolory i otwierające się szybciej lub wolniej. Dysponując zarówno przełącznikiem włączającym, jak i wyłączającym, można było sprawdzić, czy dany obwód jest niezbędny do danego zachowania, a także czy wystarcza do jego wywołania.

Co wykazał ten przełącznik

Czego można się dowiedzieć, gdy można aktywować garść komórek? W 2007 roku naświetlenie neuronów wytwarzających oreksynę w podwzgórzu obudziło śpiące myszy. W 2012 roku grupa Susumu Tonegawy znakowała neurony, które były aktywne, gdy myszy uczyły się bać komory. Ponowne aktywowanie tych komórek za pomocą światła sprawiło, że zwierzęta zamarły w innej, nieszkodliwej komorze, co pokazało, że pamięć można sztucznie „włączyć”. W modelach choroby Parkinsona laboratorium Deisserotha poinformowało w 2009 roku, że stymulacja połączeń dochodzących z kory mózgowej łagodziła objawy, co stanowi wskazówkę co do tego, w jaki sposób głęboka stymulacja mózgu – metoda leczenia stosowana już u pacjentów – może osiągać swój efekt.

Tę samą logikę zastosowano w odniesieniu do lęku, odżywiania, bólu, uzależnienia i zachowań społecznych. Każdy eksperyment łączy dane zachowanie z określoną grupą komórek, a właśnie to powiązanie stanowi cel dla leku lub zabiegu chirurgicznego.

Autor: Buchen, L. Neuroscience: Illuminating the brain. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

Od myszy do pacjentów

Zastosowanie kliniczne jest znacznie nowsze. W 2021 roku zespół kierowany przez José-Alaina Sahela i Botonda Roskę opisał w czasopiśmie „Nature Medicine” przypadek mężczyzny, który stracił wzrok z powodu barwnikowego zwyrodnienia siatkówki, a następnie odzyskał częściowy wzrok. Wirus przeniósł wariant kanałorodopsyny do komórek jego siatkówki, a pacjent nosił gogle, które przekształcały obrazy z kamery w impulsy bursztynowego światła. Po miesiącach treningu potrafił zlokalizować i policzyć przedmioty na stole oraz, jak podano, rozróżnić pasy na przejściu dla pieszych. Naukowcy tacy jak Tobias Moser z Getyngi pracują nad optycznymi implantami ślimakowymi, które mogłyby rozróżniać częstotliwości dźwiękowe z większą precyzją niż stosowane obecnie urządzenia elektryczne.

Istnieją jednak poważne zastrzeżenia. Wynik dotyczący siatkówki odnosi się do jednego pacjenta i częściowego przywrócenia wzroku. Dotarcie do neuronów głęboko w ludzkim mózgu wymaga terapii genowej i umieszczenia źródła światła w tkance, a obie te metody wiążą się z ryzykiem, którego badania na myszach nie muszą uwzględniać. Optogenetyka jest na razie znacznie bardziej narzędziem laboratoryjnym niż metodą leczenia.

Nagroda z trzema nazwiskami

Nagroda Nobla może zostać przyznana maksymalnie trzem laureatom, a w tej historii występuje więcej osób. Ernst Bamberg współpracował z Nagelem przy eksperymentach, które pozwoliły scharakteryzować rodopsynę kanałową. Edward Boyden był współautorem artykułu z 2005 roku, w którym wprowadzono to białko do neuronów. Gero Miesenböck wykazał w 2002 roku, że neurony muchy zawierające białka wrażliwe na światło można kontrolować za pomocą światła, wykorzystując inny zestaw genów. Które odkrycia zasługują na miejsce na scenie – to pytanie, na które Komitet Noblowski odpowiada co roku, a co roku odpowiedź ta pozostawia niektórych kolegów poza salą.