Rodzinna polineuropatia amyloidowa, obecnie nazywana bardziej precyzyjnie dziedziczną amyloidozą transtyretynową (ATTRv), jest na całym świecie klasyfikowana jako choroba rzadka. Na tym jednym odcinku portugalskiego wybrzeża wcale nie jest rzadkością.

Miasteczko rybackie, od którego pochodzi nazwa choroby

Historia zaczyna się w 1939 roku, kiedy to młody neurolog o nazwisku Mário Corino da Costa Andrade zbadał 37-letnią kobietę z Póvoa de Varzim. Straciła czucie w nogach, marniała i cierpiała na poważne problemy żołądkowo-jelitowe, których żadna ówczesna diagnoza nie potrafiła wyjaśnić. Andrade kontynuował poszukiwania i odkrył, że nie był to odosobniony przypadek. Rybacy w mieście od dawna mówili o schorzeniu, które wkradało się do rodzin, pozbawiało ich możliwości poruszania się nogami i zabijało ich w młodym wieku.

Andrade spędził dziewięć lat na dokumentowaniu 74 przypadków, odwiedzając pacjentów w ich domach oraz w regionalnym szpitalu, po czym w 1952 roku opublikował swoje odkrycia w czasopiśmie „Brain”. Opisał on postać amyloidozy – choroby, w której w tkankach gromadzą się nieprawidłowo sfałdowane białka – która atakowała nerwy obwodowe, oszczędzając jednocześnie wątrobę i śledzionę.

Co ciekawe, Eça de Queiroz, jeden z najważniejszych portugalskich pisarzy, urodził się w Póvoa de Varzim i spędził ostatnie szesnaście lat życia, zmagając się z wyczerpującym bólem żołądkowo-jelitowym oraz postępującym osłabieniem fizycznym – objawami, które jego lekarze przypisywali gruźlicy jelitowej. Historycy medycyny uznają obecnie amyloidozę dziedziczną za znacznie bardziej prawdopodobne wyjaśnienie, co oznaczałoby, że jedna z największych postaci literatury portugalskiej była nosicielem tej samej mutacji, która nadal występuje w rodzinach w jego rodzinnym mieście.

Autor: Câmara Municipal da Póvoa de Varzim;

Białko, które się rozpadają

Aby zrozumieć, dlaczego tak się dzieje, warto wiedzieć, jaką rolę faktycznie pełni transtyretyna. Jest to białko wytwarzane głównie w wątrobie, a jego zadaniem jest transport hormonów tarczycy i witaminy A w krwiobiegu. Zwykle przemieszcza się ono jako stabilna, czteroczęściowa struktura, złożona w jeden kompleks. U osób będących nosicielami mutacji odpowiedzialnej za ATTRv – pojedynczej zmiany w genie TTR, polegającej na zamianie jednego aminokwasu na inny w określonym miejscu białka – struktura ta ulega destabilizacji. Cztery części rozdzielają się łatwiej niż powinny, a luźne fragmenty ulegają nieprawidłowemu zwinięciu i zlepiają się w włókna, których organizm nie jest w stanie rozłożyć.

Włókna te osadzają się w nerwach obwodowych, sercu, jelitach, nerkach i oczach. Uszkodzenie nerwów rozpoczyna się w stopach, objawiając się palącym bólem i utratą czucia, a następnie powoli rozprzestrzenia się w górę. Często wcześnie dochodzi do uszkodzenia autonomicznego układu nerwowego, który kontroluje m.in. ciśnienie krwi i trawienie, co wyjaśnia, dlaczego u tak wielu pacjentów pierwsze objawy to raczej omdlenia lub niewyjaśniona biegunka, a nie objawy przypominające klasyczne choroby nerwów. Nieleczona choroba prowadzi do śmierci w ciągu około dziesięciu lat od pojawienia się pierwszych objawów.

Dlaczego Portugalia i dlaczego właśnie tutaj

Sama genetyka nie jest w stanie wyjaśnić skupiska zachorowań. W tym przypadku historia i dane demograficzne pomagają w uzyskaniu szerszego obrazu sytuacji. Uważa się, że mutacja odpowiedzialna za większość przypadków w Portugalii, znana jako Val30Met, pojawiła się w północnej Portugalii około XV wieku i rozprzestrzeniała się tak, jak to zwykle bywa z genami – z pokolenia na pokolenie. W endemicznych społecznościach rybackich dotknięci chorobą rodzice mieli historycznie niezwykle liczne rodziny, często znacznie przekraczające średnią krajową, co pozwoliło mutacji szeroko się rozprzestrzenić, zanim ktokolwiek zrozumiał, czym ona jest.

Wynikające z tego liczby są uderzające. Ogólnokrajowe badanie oparte na danych z 2016 roku oszacowało częstość występowania ATTRv w Portugalii na około 23 przypadki na 100 000 dorosłych, co przekłada się na około 1 865 osób żyjących z tą chorobą w całym kraju. W endemicznym ognisku wokół Póvoa de Varzim i Vila do Conde częstość występowania wzrasta do około jednego na 1 100 mieszkańców. Dla porównania, w większości krajów choroba dotyka mniej więcej jedną osobę na 100 000.

Autor: Isabel Conceição, na podstawie jej artykułu: J Peripheral Nervous Sys, tom: 21, numer: 1, strony: 5–9, data pierwszej publikacji: 13 grudnia 2015 r.;

Geografia również wpływa na przebieg choroby. W Portugalii objawy pojawiają się zazwyczaj u pacjentów w wieku około trzydziestu lat, a mutacja charakteryzuje się wysoką penetracją, co oznacza, że u większości nosicieli choroba ostatecznie się rozwinie. W Szwecji, gdzie występuje odrębne ognisko endemiczne, początek choroby następuje zazwyczaj kilkadziesiąt lat później, a znacznie mniej nosicieli wykazuje objawy. W Japonii przypadki są jeszcze rzadsze i dotyczą głównie mężczyzn. Innymi słowy, ta sama mutacja nie przebiega wszędzie w ten sam sposób. Coś w populacji portugalskiej – czy to modyfikatory genetyczne, dieta, czy też czynniki, których jeszcze nie zidentyfikowano – wpływa na to, jak agresywnie rozwija się choroba.

Od wyroku śmierci do uleczalnej choroby

Przez większość historii diagnoza choroby Corino de Andrade’a oznaczała powolny, bolesny upadek zdrowia bez możliwości skutecznej interwencji. Zmieniło się to w 1990 roku, kiedy lekarze w Szwecji przeprowadzili pierwszy przeszczep wątroby specjalnie w celu leczenia tej choroby, kierując się logiką, że zastąpienie narządu wytwarzającego wadliwe białko powstrzyma nowe uszkodzenia u źródła. Pięć lat później w Coimbrze portugalski chirurg Linhares Furtado poszedł o krok dalej, wprowadzając pionierską metodę znaną jako przeszczep domino, w której chora wątroba pobrana od pacjenta z ATTRv – strukturalnie zdrowa pod każdym względem z wyjątkiem wytwarzanego przez nią białka – jest przeszczepiana osobie umierającej z powodu niepowiązanej niewydolności wątroby, która w przeciwnym razie nie przeżyłaby wystarczająco długo, by otrzymać standardowy narząd od dawcy.

Ostatnia dekada przyniosła falę nowych metod leczenia, które idą jeszcze dalej. Leki takie jak tafamidis bezpośrednio stabilizują białko TTR, utrzymując je w całości, tak aby nie mogło rozpaść się na fragmenty, które w ogóle tworzą amyloid. Nowsze terapie oparte na RNA wyciszają instrukcje genu, zanim białko zostanie w ogóle wyprodukowane, co radykalnie obniża poziom TTR we krwi. W badaniu współprowadzonym przez badaczkę z Porto, Teresę Coelho, wykazano, że pojedynczy wlew terapii opartej na edycji genów z wykorzystaniem technologii CRISPR może trwale wyłączyć zmutowany gen w wątrobie.

Portugalia pozostaje do dziś w centrum tych badań. Ośrodki referencyjne w Porto i Lizbonie monitorują tysiące pacjentów, oferują poradnictwo genetyczne rodzinom rozważającym decyzję o posiadaniu dzieci oraz prowadzą niektóre z badań klinicznych kształtujących globalne standardy leczenia. Nowe badanie rozpoczęte w 2025 roku przez Uniwersytet NOVA w Lizbonie wykracza obecnie całkowicie poza statystyki dotyczące przeżywalności, zadając pytanie, jak faktycznie wygląda jakość życia osób zmagających się z tą chorobą przez całe życie.

Kiedy więc następnym razem będziesz jechać wzdłuż wybrzeża na północ od Porto, mijając łodzie rybackie i restauracje serwujące owoce morza w Póvoa de Varzim, warto pamiętać, że ten spokojny odcinek wybrzeża charakteryzuje się jednym z największych na świecie skupisk rzadkiej choroby genetycznej, a niektóre z najważniejszych postępów w jej leczeniu – od pierwszej diagnozy po edycję genów – wynikają bezpośrednio z wysiłków lekarzy, pacjentów i rodzin, które z nią żyły.