10月5日，卡罗林斯卡研究所的诺贝尔奖委员会宣布，2026年诺贝尔生理学或医学奖授予卡尔·戴塞罗斯、彼得·赫格曼和乔治·纳格尔，以表彰他们在光控离子通道和光遗传学方面的发现。 光遗传学是一种允许研究人员利用光线在活体大脑内开启或关闭单个神经元的方法，它已被用于研究神经元如何产生记忆、情绪和行为。 这个故事始于一种向阳光游动的绿藻。一种池塘生物是如何成为诺贝尔奖颁奖词中的主角的？迄今为止，它给人类带来了哪些改变？

1979年写下的一个愿望

人类大脑中包含约860亿个不同类型的神经元，它们紧密排列，彼此之间以我们至今仍在努力理解的方式相互连接。在二十世纪的大部分时间里，研究人员只能通过电极监测这些细胞的活动，或用电流对其进行刺激。 电极的弊端在于，它会激发其触及范围内的任何神经元，无论那是目标细胞、其邻近细胞，还是恰好经过的纤维。1979年，弗朗西斯·克里克曾写道，神经科学面临的一大障碍是缺乏一种方法，既能控制某一种神经元，又能不影响其他神经元。 他后来提出，光或许能胜任这一任务，因为光束可以瞄准目标，并在几毫秒内开启或关闭。然而，神经元本身并不对光作出反应。必须有人赋予它们这种能力。

一种具有光感知的藻类

彼得·赫格曼（Peter Hegemann）职业生涯的早期大部分时间都致力于研究单细胞绿藻——莱茵氏衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）是如何感知光线的。 这种藻类拥有一个微小的眼点，会游向适度的光线（以促进光合作用），并避开过强的光线。赫格曼及其同事观察到，这种藻类的反应时间仅为几毫秒，远比一系列化学反应所能达到的速度要快。这种速度表明，光传感器本身就是细胞膜上的一种电门。

大约在2000年左右，这种藻类的基因组序列开始出现在公共数据库中。赫格曼与生物物理学家乔治·纳格尔（他曾在法兰克福与恩斯特·班伯格共同研究离子通道）发现两个基因，其结构与微生物的光敏色素相似。 纳格尔将这两个基因导入青蛙卵和体外培养的人体细胞中，打开灯后测量了电流。第一个蛋白质（于2002年被描述）允许质子通过。 第二个蛋白质于2003年发表，被命名为通道视蛋白-2（channelrhodopsin-2），它在蓝光照射下会打开，让钠离子等带正电的离子流入细胞。

通俗地说，神经元通过电冲动相互交流，而电冲动是在离子通过细胞膜上的通道流动时产生的。通道视蛋白是一种带有光敏锁的通道。蓝光会打开它，离子随之进入；如果离子数量足够多，神经元就会放电。

作者：Buchen, L. 《神经科学：照亮大脑》。《自然》465, 26–28 (2010)。https://doi.org/10.1038/465026a;

从好奇到工具

斯坦福大学的精神病学家兼生物工程师卡尔·迪塞罗思（Karl Deisseroth）在治疗抑郁症及其他疾病患者时，深知该领域对相关神经回路的了解何其有限。 2005年，他的实验室（作者包括爱德华·博伊登和张锋）利用病毒将通道视蛋白-2基因导入哺乳动物神经元。当蓝光脉冲照射到这些细胞时，它们以毫秒级的精度放电；光线停止后，放电随即停止。 该研究成果发表于该领域最负盛名的期刊之一《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）。

正是基因靶向技术将这一发现转化为实用工具。通过将该基因连接到仅在一种细胞类型中活跃的调控序列上，研究人员确保只有这些细胞会产生该蛋白质。随后，可通过植入颅骨的光纤向小鼠输送光信号，此时只有被标记的细胞会产生反应。 后续研究引入了能够抑制神经元而非激发它们的蛋白质，以及对其他颜色作出反应、激活速度更快或更慢的变体。有了“开启”和“关闭”两个开关，就可以测试一个神经回路不仅是否是某种行为的必要条件，还是否足以触发该行为。

该开关揭示了什么

当能够激活一小撮细胞时，能获得哪些发现？2007年，向下丘脑中产生下丘脑素的神经元照射光线，成功唤醒了正在睡眠的小鼠。2012年，利根川进的研究小组标记了小鼠在学习恐惧某个密闭空间时处于活跃状态的神经元。 用光重新激活这些细胞后，小鼠在另一个无害的箱体中也会僵住，这表明记忆可以被人工“开启”。 在帕金森病模型中，德伊塞罗斯（Deisseroth）实验室于2009年报告称，刺激来自大脑皮层的连接可缓解症状，这为已用于患者治疗的“深部脑刺激”疗法如何发挥作用提供了线索。

同样的逻辑已被应用于焦虑、进食、疼痛、成瘾和社会行为等领域。每项实验都将一种行为与一组特定的细胞联系起来，而这种联系正是药物或手术干预所需要的靶点。

作者：Buchen, L. 《神经科学：揭示大脑奥秘》。《自然》465, 26–28 (2010)。https://doi.org/10.1038/465026a;

从小鼠到患者

临床应用则要新得多。2021年，由José-Alain Sahel和Botond Roska领导的研究团队在《自然·医学》上报告了一例因视网膜色素变性而失明的男性患者，其视力得到部分恢复。 研究人员利用病毒将一种通道视蛋白变体导入其视网膜细胞，并让他佩戴一副能将摄像头图像转换为琥珀色光脉冲的护目镜。经过数月的训练，他能够定位并数清桌上的物体，据报道还能辨认出人行横道的条纹。 哥廷根的托比亚斯·莫泽（Tobias Moser）等研究人员正在研发光学人工耳蜗，其对声音频率的分辨能力将比目前使用的电子设备更为精细。

但其中存在诸多限制。视网膜实验的结果仅涉及一名患者，且仅实现了部分视力恢复。要触达人类大脑深处的神经元，需要进行基因治疗并在组织内植入光源，这两者都存在风险，而这些风险是小鼠研究无需考虑的。就目前而言，光遗传学更多是一种实验室工具，而非一种治疗手段。

一个属于三人的奖项

诺贝尔奖最多可授予三位获奖者，而这个故事涉及的人数更多。恩斯特·班伯格（Ernst Bamberg）曾与纳格尔（Nagel）合作，共同完成了对通道视蛋白（channelrhodopsin）的特性分析实验。爱德华·博伊登（Edward Boyden）则是2005年那篇将该蛋白质导入神经元的论文的作者之一。 格罗·米森博克早在2002年就利用另一组基因证明，携带光敏蛋白的果蝇神经元可以通过光线进行控制。哪些发现值得登上领奖台，这是诺贝尔委员会每年都要回答的问题，而每年的答案都会让一些未获提名的同行感到遗憾。

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