Activar el cerebro con luz: el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2026

El 5 de octubre, la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska anunció que el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2026 ha sido otorgado a Karl Deisseroth, Peter Hegemann y Georg Nagel por sus descubrimientos sobre los canales iónicos activados por la luz y la optogenética. La optogenética es un método que permite a los investigadores activar o desactivar células nerviosas concretas dentro de un cerebro vivo mediante la luz, y se ha utilizado para estudiar cómo las neuronas dan lugar a los recuerdos, las emociones y el comportamiento. La historia comienza con un alga verde que nada hacia el sol. ¿Cómo es que un organismo de estanque ha acabado apareciendo en una mención del Premio Nobel y qué ha supuesto esto para las personas hasta ahora?

Un deseo plasmado por escrito en 1979

El cerebro humano contiene aproximadamente 86 000 millones de neuronas de muchos tipos diferentes, apiñadas unas junto a otras y conectadas entre sí de formas que aún estamos tratando de comprender. Durante la mayor parte del siglo XX, los investigadores podían «escuchar» estas células con electrodos o estimularlas con corriente eléctrica. El problema de los electrodos es que excitan todo lo que se encuentra a su alcance, ya sea la célula de interés, sus vecinas o las fibras que casualmente pasan por allí. En 1979, Francis Crick escribió que un gran obstáculo para la neurociencia era la falta de una forma de controlar un tipo de neurona sin afectar a las demás. Más tarde sugirió que la luz podría servir para ello, ya que un haz puede dirigirse hacia un objetivo y encenderse y apagarse en milisegundos. Las neuronas, sin embargo, no responden a la luz. Alguien tendría que dotarlas de esa capacidad.

Un alga con sentido de la luz

Peter Hegemann dedicó gran parte de los inicios de su carrera a investigar cómo la Chlamydomonas reinhardtii, un alga verde unicelular, detecta la luz. La célula tiene un diminuto ojo y nada hacia la luz moderada, que alimenta su fotosíntesis, y se aleja de la luz demasiado intensa. Hegemann y sus colegas observaron que el alga reaccionaba en milisegundos, mucho más rápido de lo que permitiría una cadena de reacciones químicas. Esa velocidad sugería que el sensor de luz era en sí mismo una puerta eléctrica en la membrana celular.

Hacia el año 2000, comenzaron a aparecer secuencias del genoma del alga en bases de datos públicas. Hegemann y Georg Nagel, un biofísico que trabajaba en canales iónicos en Fráncfort junto a Ernst Bamberg, encontraron dos genes que se asemejaban a los pigmentos fotosensibles de los microbios. Nagel los introdujo en huevos de rana y en células humanas cultivadas, encendió una lámpara y midió la corriente eléctrica. La primera proteína, descrita en 2002, permitía el paso de protones. La segunda, publicada en 2003 y denominada canalrodopsina-2, se abría bajo la luz azul y permitía que iones con carga positiva, como el sodio, fluyeran hacia el interior de la célula.

En términos sencillos, las neuronas se comunican entre sí a través de impulsos eléctricos, que se producen cuando los iones fluyen a través de canales en su membrana. La canalrodopsina es un canal con un cierre sensible a la luz. La luz azul lo abre, los iones entran y, si lo hacen en cantidad suficiente, la neurona se dispara.

Autor: Buchen, L. Neurociencia: Iluminando el cerebro. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

De una curiosidad a una herramienta

Karl Deisseroth, psiquiatra y bioingeniero de Stanford, trataba a pacientes con depresión y otros trastornos, y era consciente de lo poco que se sabía en este campo sobre los circuitos neuronales implicados. En 2005, su laboratorio, con Edward Boyden y Feng Zhang entre los autores, introdujo el gen de la canalrodopsina-2 en neuronas de mamíferos mediante un virus. Cuando los pulsos de luz azul llegaban a las células, estas se activaban con una precisión de milisegundos y se silenciaban al cesar la luz. El resultado se publicó en *Nature Neuroscience*, una de las revistas más prestigiosas del campo.

Lo que convirtió este hallazgo en una herramienta fue la selección genética. Al acoplar el gen a secuencias de control que solo se activan en un tipo de célula, los investigadores se aseguraron de que únicamente esas células produjeran la proteína. De este modo, se puede aplicar luz a un ratón a través de una fibra óptica implantada en el cráneo, y solo responden las células marcadas. En trabajos posteriores se añadieron proteínas que silencian las neuronas en lugar de excitarlas, junto con variantes que reaccionan a otros colores y se activan más rápido o más lento. Al disponer tanto de un interruptor de encendido como de uno de apagado, se pudo comprobar si un circuito era necesario para un comportamiento, así como si era suficiente para desencadenarlo.

Lo que ha demostrado el interruptor

¿Qué se aprende cuando se puede activar un puñado de células? En 2007, al iluminar las neuronas productoras de orexina en el hipotálamo, se despertaron ratones que dormían. En 2012, el grupo de Susumu Tonegawa marcó las neuronas que estaban activas mientras los ratones aprendían a temer una cámara. La reactivación de esas células mediante luz hizo que los animales se quedaran paralizados en una cámara diferente e inofensiva, lo que demostró que un recuerdo podía activarse artificialmente. En modelos de la enfermedad de Parkinson, el laboratorio de Deisseroth informó en 2009 de que la estimulación de las conexiones procedentes de la corteza aliviaba los síntomas, lo que ofrecía una pista sobre cómo la estimulación cerebral profunda —un tratamiento que ya se utiliza en pacientes— puede lograr su efecto.

La misma lógica se ha aplicado a la ansiedad, la alimentación, el dolor, la adicción y el comportamiento social. Cada experimento relaciona un comportamiento con un grupo definido de células, y esa conexión es lo que necesita un fármaco o una diana quirúrgica.

Autor: Buchen, L. Neurociencia: Iluminando el cerebro. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

De los ratones a los pacientes

El uso clínico es mucho más reciente. En 2021, un equipo dirigido por José-Alain Sahel y Botond Roska publicó en *Nature Medicine* el caso de un hombre ciego a causa de una retinitis pigmentosa que recuperó parcialmente la visión. Un virus había introducido una variante de la canalrodopsina en las células de su retina, y él llevaba unas gafas que convertían las imágenes de una cámara en pulsos de luz ámbar. Tras meses de entrenamiento, fue capaz de localizar y contar objetos sobre una mesa y, según se informa, distinguir las rayas de un paso de peatones. Investigadores como Tobias Moser, en Gotinga, están trabajando en implantes cocleares ópticos, que podrían separar las frecuencias sonoras con mayor precisión que los dispositivos eléctricos que se utilizan hoy en día.

Las salvedades son considerables. El resultado retiniano se refiere a un solo paciente y a una recuperación parcial. Llegar a las neuronas situadas en lo más profundo del cerebro humano requiere terapia génica y una fuente de luz colocada en el tejido, y ambas cosas conllevan riesgos de los que un estudio con ratones no tiene que responder. La optogenética es, por ahora, mucho más un instrumento de laboratorio que un tratamiento.

Un premio con tres nombres

Un Premio Nobel puede tener como máximo tres galardonados, y en esta historia hay más personas implicadas. Ernst Bamberg colaboró con Nagel en los experimentos que caracterizaron la canalrodopsina. Edward Boyden participó en el artículo de 2005 que introdujo la proteína en las neuronas. Gero Miesenböck había demostrado en 2002 que las neuronas de la mosca portadoras de proteínas fotosensibles podían controlarse con luz, utilizando un conjunto diferente de genes. Qué descubrimientos merecen un lugar en el escenario es una pregunta que el Comité del Nobel responde cada año, y cada año la respuesta deja a algunos colegas fuera de la sala.