Ativar o cérebro com luz: o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2026

A 5 de outubro, a Assembleia Nobel do Instituto Karolinska anunciou que o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2026 foi atribuído a Karl Deisseroth, Peter Hegemann e Georg Nagel pelas suas descobertas sobre canais iónicos sensíveis à luz e optogenética. A optogenética é um método que permite aos investigadores ativar ou desativar células nervosas individuais no interior de um cérebro vivo através da luz, tendo sido utilizada para estudar como os neurónios dão origem a memórias, emoções e comportamentos. A história começa com uma alga verde que nada em direção ao sol. Como é que um organismo de lagoa acabou por ser mencionado numa citação do Prémio Nobel e o que é que isso mudou para as pessoas até agora?

Um desejo escrito em 1979

O cérebro humano contém cerca de 86 mil milhões de neurónios de muitos tipos diferentes, aglomerados lado a lado e interligados entre si de formas que ainda estamos a tentar compreender. Durante a maior parte do século XX, os investigadores conseguiam ouvir estas células com elétrodos ou estimulá-las com corrente elétrica. O problema com um elétrodo é que este excita tudo o que se encontra ao seu alcance, quer se trate da célula em questão, das suas vizinhas ou das fibras que por acaso passam por ali. Em 1979, Francis Crick escreveu que um grande obstáculo para a neurociência era a falta de uma forma de controlar um tipo de neurónio sem afetar os outros. Mais tarde, sugeriu que a luz poderia servir para o efeito, uma vez que um feixe pode ser direcionado para um alvo e ligado e desligado em milésimos de segundo. Os neurónios, no entanto, não respondem à luz. Alguém teria de lhes conferir essa capacidade.

Uma alga com sensibilidade à luz

Peter Hegemann passou grande parte do início da sua carreira a questionar-se sobre como a Chlamydomonas reinhardtii, uma alga verde unicelular, deteta a luz. A célula possui um minúsculo olho e nada em direção à luz moderada, que alimenta a sua fotossíntese, e afasta-se da luz demasiado forte. Hegemann e os seus colegas observaram que a alga reagia em milésimos de segundo, muito mais rapidamente do que uma cadeia de reações químicas permitiria. Essa velocidade sugeria que o sensor de luz era, ele próprio, uma porta elétrica na membrana celular.

Por volta do ano 2000, sequências do genoma da alga começaram a aparecer em bases de dados públicas. Hegemann e Georg Nagel, um biofísico que trabalhava com canais iônicos em Frankfurt com Ernst Bamberg, descobriram dois genes que se assemelhavam aos pigmentos sensíveis à luz dos micróbios. Nagel inseriu-os em óvulos de rã e em células humanas em cultura, acendeu uma lâmpada e mediu uma corrente elétrica. A primeira proteína, descrita em 2002, deixava passar protões. A segunda, publicada em 2003 e denominada canalrodopsina-2, abria sob luz azul e permitia que iões com carga positiva, como o sódio, fluíssem para o interior da célula.

Em termos simples, os neurónios comunicam entre si através de impulsos elétricos, produzidos quando os iões fluem através de canais na sua membrana. A canalrodopsina é um canal com uma fechadura sensível à luz. A luz azul abre-o, à medida que os iões entram e, se entrarem em quantidade suficiente, o neurónio dispara.

Autor: Buchen, L. Neurociência: Iluminando o cérebro. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

De uma curiosidade a uma ferramenta

Karl Deisseroth, psiquiatra e bioengenheiro em Stanford, tratava doentes com depressão e outras perturbações e sabia o quão pouco se sabia sobre os circuitos neuronais envolvidos. Em 2005, o seu laboratório, tendo Edward Boyden e Feng Zhang entre os autores, introduziu o gene da canalrodopsina-2 em neurónios de mamíferos utilizando um vírus. Quando os pulsos de luz azul atingiam as células, estas disparavam com precisão de milissegundos e silenciavam-se quando a luz cessava. O resultado foi publicado na *Nature Neuroscience*, uma das revistas mais conceituadas da área.

O que transformou esta descoberta numa ferramenta foi o direcionamento genético. Ao associar o gene a sequências de controlo que estão ativas apenas num tipo de célula, os investigadores garantiram que apenas essas células produzissem a proteína. A luz pode então ser transmitida a um rato através de uma fibra ótica implantada no crânio, e apenas as células marcadas respondem. Trabalhos posteriores adicionaram proteínas que silenciam os neurónios em vez de os excitar, juntamente com variantes que reagem a outras cores e se ativam mais rapidamente ou mais lentamente. Com um interruptor de ligar e outro de desligar disponíveis, foi possível testar um circuito para determinar se é necessário para um determinado comportamento, bem como se é suficiente para o desencadear.

O que o interruptor revelou

O que se aprende quando se consegue ativar um punhado de células? Em 2007, a incidência de luz sobre neurónios produtores de orexina no hipotálamo despertou ratos adormecidos. Em 2012, o grupo de Susumu Tonegawa marcou os neurónios que estavam ativos enquanto os ratos aprendiam a temer uma câmara. A reativação dessas células com luz fez com que os animais ficassem paralisados numa câmara diferente e inofensiva, o que demonstrou que uma memória podia ser ativada artificialmente. Em modelos da doença de Parkinson, o laboratório de Deisseroth relatou, em 2009, que a estimulação das conexões provenientes do córtex aliviava os sintomas, uma pista sobre como a estimulação cerebral profunda — um tratamento já utilizado em doentes — pode produzir o seu efeito.

A mesma lógica tem sido aplicada à ansiedade, à alimentação, à dor, à dependência e ao comportamento social. Cada experiência associa um comportamento a um grupo definido de células, e essa associação é o que um fármaco ou um alvo cirúrgico necessita.

Autor: Buchen, L. Neurociência: Iluminando o cérebro. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

Dos ratos aos doentes

A aplicação clínica é muito mais recente. Em 2021, uma equipa liderada por José-Alain Sahel e Botond Roska relatou na revista *Nature Medicine* o caso de um homem cego devido a retinite pigmentosa que recuperou parcialmente a visão. Um vírus tinha transportado uma variante da canalrodopsina para as células da sua retina, e ele usava óculos que traduziam as imagens da câmara em impulsos de luz âmbar. Após meses de treino, conseguiu localizar e contar objetos numa mesa e, segundo consta, distinguir as faixas de uma passadeira. Investigadores como Tobias Moser, em Göttingen, estão a trabalhar em implantes cocleares óticos, que poderiam separar as frequências sonoras com maior precisão do que os dispositivos elétricos atualmente em uso.

As ressalvas são consideráveis. O resultado na retina diz respeito a um único doente e a uma recuperação parcial. Alcançar neurónios nas profundezas do cérebro humano requer terapia genética e uma fonte de luz colocada no tecido, e ambos acarretam riscos que um estudo em ratos não tem de considerar. A optogenética é, por enquanto, muito mais um instrumento de laboratório do que um tratamento.

Um prémio com três nomes

Um Prémio Nobel pode ter, no máximo, três laureados, e esta história envolve mais pessoas. Ernst Bamberg colaborou com Nagel nas experiências que caracterizaram a canalrodopsina. Edward Boyden fez parte do artigo de 2005 que introduziu a proteína nos neurónios. Gero Miesenböck tinha demonstrado, em 2002, que os neurónios de moscas portadores de proteínas sensíveis à luz podiam ser controlados com luz, utilizando um conjunto diferente de genes. Quais as descobertas que merecem um lugar no palco é uma questão a que o Comité do Nobel responde todos os anos e, todos os anos, a resposta deixa colegas de fora da sala.