Att aktivera hjärnan med ljus: Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2026

Den 5 oktober tillkännagav Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet att Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2026 tilldelas Karl Deisseroth, Peter Hegemann och Georg Nagel för deras upptäckter om ljusstyrda jonkanaler och optogenetik. Optogenetik är en metod som gör det möjligt för forskare att med hjälp av ljus aktivera eller inaktivera enskilda nervceller i en levande hjärna, och den har använts för att studera hur nervceller ger upphov till minnen, känslor och beteenden. Historien börjar med en grönalg som simmar mot solen. Hur hamnade en organism från en damm i en Nobelmotivering, och vad har den förändrat för människor hittills?

En önskan nedtecknad 1979

Den mänskliga hjärnan innehåller ungefär 86 miljarder nervceller av många olika typer, tätt packade sida vid sida och kopplade till varandra på sätt som vi fortfarande försöker förstå. Under större delen av 1900-talet kunde forskare avlyssna dessa celler med elektroder eller stimulera dem med elektrisk ström. Problemet med en elektrod är att den stimulerar allt som befinner sig inom räckhåll, oavsett om det är den cell man är intresserad av, dess grannar eller de fibrer som råkar passera förbi. År 1979 skrev Francis Crick att ett stort hinder för neurovetenskapen var bristen på ett sätt att styra en viss typ av nervcell utan att påverka de andra. Han föreslog senare att ljus skulle kunna fungera, eftersom en ljusstråle kan riktas mot ett mål och slås på och av inom millisekunder. Neuroner reagerar dock inte på ljus. Någon skulle behöva ge dem den förmågan.

En alg med ljuskänsla

Peter Hegemann ägnade en stor del av sin tidiga karriär åt att undersöka hur Chlamydomonas reinhardtii, en encellig grönalg, upptäcker ljus. Cellen har en liten ögonfläck och simmar mot måttligt ljus, vilket underlättar dess fotosyntes, och bort från ljus som är för starkt. Hegemann och hans kollegor observerade att algen reagerade inom millisekunder, långt snabbare än vad en kedja av kemiska reaktioner skulle tillåta. Denna hastighet tydde på att ljussensorn i sig var en elektrisk grind i cellmembranet.

Runt år 2000 började sekvenser från algens genom dyka upp i offentliga databaser. Hegemann och Georg Nagel, en biofysiker som arbetade med jonkanaler i Frankfurt tillsammans med Ernst Bamberg, hittade två gener som liknade mikroorganismers ljuskänsliga pigment. Nagel placerade dem i grodägg och i odlade mänskliga celler, tände en lampa och mätte en elektrisk ström. Det första proteinet, som beskrevs 2002, släppte igenom protoner. Det andra, som publicerades 2003 och fick namnet kanalrodopsin-2, öppnades av blått ljus och släppte in positivt laddade joner, såsom natrium, i cellen.

Enkelt uttryckt kommunicerar nervcellerna med varandra genom elektriska impulser, som uppstår när joner strömmar genom kanaler i deras membran. Kanalrodopsin är en kanal med ett ljuskänsligt lås. Blått ljus öppnar den, varpå joner strömmar in, och om tillräckligt många gör det avger nervcellen en impuls.

Författare: Buchen, L. Neuroscience: Illuminating the brain. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

Från nyfikenhet till verktyg

Karl Deisseroth, psykiater och bioingenjör vid Stanford, behandlade patienter med depression och andra störningar och visste hur lite man inom området kunde säga om de nervkretsar som var inblandade. År 2005 införde hans laboratorium, med Edward Boyden och Feng Zhang bland författarna, channelrhodopsin-2-genen i däggdjursneuroner med hjälp av ett virus. När pulser av blått ljus nådde cellerna avfyrades de med millisekunds precision och tystnade när ljuset upphörde. Resultatet publicerades i Nature Neuroscience, en av de mest ansedda tidskrifterna inom området.

Det som förvandlade upptäckten till ett verktyg var genetisk målsökning. Genom att koppla genen till kontrollsekvenser som endast är aktiva i en viss celltyp säkerställde forskarna att endast dessa celler producerade proteinet. Ljus kan sedan ledas till en mus via en optisk fiber som implanterats i skallen, och endast de märkta cellerna reagerar. I senare studier tillkom proteiner som hämmar nervcellerna istället för att stimulera dem, tillsammans med varianter som reagerar på andra färger och aktiveras snabbare eller långsammare. Med både en på- och en av-knapp tillgänglig kunde man testa en nervkrets för att se om den är nödvändig för ett beteende och om den är tillräcklig för att utlösa det.

Vad strömbrytaren har visat

Vad lär man sig när man kan aktivera en handfull celler? År 2007 väckte ljus som riktades mot orexinproducerande nervceller i hypotalamus sovande möss. År 2012 märkte Susumu Tonegawas grupp de nervceller som var aktiva medan mössen lärde sig att frukta en kammare. Genom att återaktivera dessa celler med ljus fick djuren att stelna till i en annan, ofarlig kammare, vilket visade att ett minne kunde aktiveras artificiellt. I modeller av Parkinsons sjukdom rapporterade Deisseroths laboratorium 2009 att stimulering av de nervförbindelser som kommer från hjärnbarken lindrade symtomen – en ledtråd till hur djup hjärnstimulering, en behandling som redan används på patienter, kan uppnå sin effekt.

Samma logik har tillämpats på ångest, ätbeteende, smärta, beroende och socialt beteende. Varje experiment kopplar ett beteende till en definierad grupp av celler, och just den kopplingen är vad ett läkemedel eller ett kirurgiskt ingrepp behöver rikta in sig på.

Författare: Buchen, L. Neuroscience: Illuminating the brain. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

Från möss till patienter

Den kliniska tillämpningen är betydligt nyare. År 2021 rapporterade ett team under ledning av José-Alain Sahel och Botond Roska i Nature Medicine om en man som var blind på grund av retinitis pigmentosa och som återfick en del av synen. Ett virus hade fört in en variant av kanalrodopsin i cellerna i hans näthinna, och han bar skyddsglasögon som omvandlade kamerabilder till pulser av gult ljus. Efter flera månaders träning kunde han lokalisera och räkna föremål på ett bord och enligt uppgift urskilja ränderna på ett övergångsställe. Forskare som Tobias Moser i Göttingen arbetar med optiska cochleaimplantat, som skulle kunna skilja mellan ljudfrekvenser på ett mer detaljerat sätt än de elektriska enheter som används idag.

Det finns dock betydande förbehåll. Resultatet för näthinnan gäller en enda patient och en partiell återhämtning. För att nå nervceller djupt inne i en mänsklig hjärna krävs genterapi och en ljuskälla placerad i vävnaden, och båda medför risker som en musstudie inte behöver ta hänsyn till. Optogenetik är, för närvarande, i mycket högre grad ett laboratorieinstrument än en behandling.

Ett pris med tre namn

Ett Nobelpris kan högst delas mellan tre pristagare, och den här historien omfattar fler personer. Ernst Bamberg samarbetade med Nagel i de experiment som karakteriserade kanalrodopsin. Edward Boyden var delaktig i den artikel från 2005 som förde in proteinet i nervcellerna. Gero Miesenböck hade redan 2002 visat att nervceller hos flugor som bar på ljuskänsliga proteiner kunde styras med ljus, med hjälp av en annan uppsättning gener. Vilka upptäckter som förtjänar en plats på scenen är en fråga som Nobelkommittén besvarar varje år, och varje år innebär svaret att kollegor hamnar utanför rummet.