Han studerade teologi med sikte på att bli präst, men den lokala biskopen ordinerade honom inte eftersom det fanns för många präster i regionen vid den tiden. John kom till New York 1836 och prästvigdes av biskopen i det stiftet. År 1840 anslöt han sig till Redemptoristerna och blev den första medlemmen som gjorde en religiös profession i USA.

Han fortsatte sitt missionärsarbete i Maryland, Virginia och Ohio. Han prästvigdes till biskop i Philadelphia 1852 och organiserade det kyrkliga skolsystemet till ett stiftssystem, vilket ledde till att antalet elever ökade på kort tid. Många invandrare från Europa anlände till USA vid den här tiden och han lärde sig flera språk, bland annat iriska, för att kunna ta hand om dem. Han dog plötsligt den 5 januari 1860 och begravdes i St Peter the Apostle Church i Philadelphia. Han helgonförklarades av påven Paulus VI 1977.

Hans högtidsdag firas den 5 januari och han är skyddshelgon för invandrare och barn.