帕特里夏·马塞尔是医学院的副教授，自2023年2月起担任生命与健康科学研究所（ICVS）所长。该研究所并非她科研工作的背景板，而是她二十多年来一直并行推进的一个项目。

一个从未真正有过疑问的选择

帕特里夏在波尔图长大，父母都是医生，她很早就感受到了科学的吸引力。“我从小就知道自己想成为一名科学家，”她说，“这一直是我的目标。” 她喜欢研究疾病的生物学基础，喜欢在分子层面探究病变机制。而临床方面则对她吸引力较小。她说，虽然家人曾施加过读医的压力，但这种压力“并不强烈”。“他们渐渐习惯了。我性格比较果断，我想他们也意识到我会走这条路。”

她的父母都是临床医生，在整个职业生涯中一直对科研保持着浓厚的兴趣，因此对此理解得很透彻。但她的祖父则花了更长时间才接受。作为一名工程师，当帕特里夏告诉他自己正在攻读生物化学学位时，他说道：“那些哲学理论可填不饱肚子。” 后来有一天，他剪下了一篇关于遗传学及其在农业中应用的报纸文章，并带着发自内心的兴趣递给她。“他说，‘你看到这篇关于遗传学的报道了吗？’我说，‘哎，你知道我从事遗传学研究。’他说，‘是吗？’”她笑着说，“那天，我从他那里收获颇丰。”

1988年，她考入了波尔图大学攻读生物化学专业。后来她转向人类遗传学研究，而这一转变，就像许多塑造她职业生涯的决定一样，部分源于偶然。 完成学业后，她面临两个选择：一个是研究葡萄牙葡萄品种的遗传学，另一个是研究一种新近发现的遗传性神经系统疾病——马查多-约瑟夫病。她的母亲是一名神经科医生。当时葡萄牙的生物医学研究基础设施比农学领域更为完善。她选择了生物医学方向。

一条线虫、一场学术会议，一个决定

1998年，她在波尔图的阿贝尔·萨拉扎尔生物医学科学研究所（Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar）完成了博士学位，研究重点是马查多-约瑟夫病的分子遗传学——这是一种由单个基因中CAG重复序列异常扩增引起的神经退行性疾病。 该病在全球范围内较为罕见，但在亚速尔群岛却异常常见，在那里，这种疾病已在许多家族中代代相传。她的研究团队为该基因的测序做出了贡献；最终的基因鉴定则由一个日本团队完成。她并不认为这是一种损失。 “我们当时已经开始为这些家庭进行诊断，”她说，“你会与他们建立起一种纽带。于是你会觉得自己几乎欠了他们一份人情——现在我们必须去解决这个问题。”

关于如何从基因研究转向潜在治疗方法的问题，将她引向了一个意想不到的方向。在一次她几乎记不清的会议上，一位德国同事展示了一个基于秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）构建的阿尔茨海默病模型。这种小型透明线虫恰好拥有302个神经元，每个神经元都已被定位并命名。 携带毒性蛋白的线虫在错误的温度下四处游走，无法找到它曾经学会进食的地方。“我从未忘记那个画面，”她说，“我想和这种生物一起做研究。”


她给那位素未谋面的演讲者写了信，同时也联系了在美国使用同一模型进行研究的同事。随后，她收到了操作指南和设备清单，最终其中一位研究人员来到她位于波尔图的实验室，协助建立该技术，并在此逗留了数月。“几十年来，他依然是我们线虫研究领域的权威，”她说道。

借助这种线虫，研究人员无需预设假设，就能快速测试数百种化合物，先确定哪些有效，再投入更耗时、更昂贵的小鼠模型进行验证。这种方法使她的实验室发现，两种广泛使用的抗抑郁药——西酞普兰和艾司西酞普兰——能减少突变蛋白的聚集，并延缓患病动物的运动功能衰退。 这项研究成果获得了欧洲专利。它还揭示了5-羟色胺信号传导在脑部清除异常蛋白质过程中发挥的作用，这一发现的潜在意义远不止于马查多-约瑟夫病。

其研究理念背后的“孵化器”

在搬到布拉加之前，帕特里夏曾在一家葡萄牙研究机构工作过，那里的科研文化与她在加拿大所经历的截然不同。她需要一个细菌培养箱来完成日常工作，于是做了她一直认为理所当然的事：走到一位职业阶段与她相仿的同事面前问道：“能借用你的培养箱吗？” 随后却陷入了一场官僚主义的漩涡：最终她的导师不得不向对方的导师求情，帕特里夏才被告知只能使用一次该培养箱。

这并非个案。帕特里夏还记得，有一次她计划购买一台显微镜，便给研究所发了一封邮件，询问是否还有其他人需要，并建议大家集资共同购买一台更好的设备。 无人回复。她的显微镜送到了，而就在同一周，走廊尽头也送来了一台一模一样的显微镜。“供应商肯定乐坏了，”她说。两名在同一栋楼工作的研究人员，竟在未曾交流的情况下，重复购买了相同的设备两次。

这些经历——后来共同创立ICVS的几位同事也有过类似体验——深刻影响了他们构建研究所文化的决策。他们决定不复制那种模式。从一开始，研究所的所有设备就属于全体成员。 “今天刚到任的研究人员，从第一天起就能使用所有设备，”帕特里夏强调道。维护费用由全院共同分担。“这是一项‘共同生活’的政策，”她说，“这也意味着必须遵守规则。”


早期的组织结构更进一步：没有以个人命名的研究小组，只有三个大家共同工作的广泛科学领域。外部评估人员对此感到困惑。他们认为，没有以个人命名的团队，就无法判断年轻研究人员是否正在发展独立的职业生涯。此后，该研究所虽重组为更大的团队，但仍保留了共享的基础设施和开放的文化。 “我们起初位于偏远地区，也没有巨额资金，”她说，“但这种共享——无论是物质资源还是学术生活——确实发挥了关键作用。”

资助资源而非人员

执掌ICVS的经历，让帕特里夏·马西尔得以清晰地看到她所描述的葡萄牙科学界最具决定性的结构性问题。如今，研究人员通常签订三到四年的合同。合同到期后，这一循环便重新开始。历经多年积累的专业知识，往往随着建立这些知识的人的离去而消失。 “我常向医院里的医生同事举这个例子，”她说。 “试想，花四年时间培养一名专科医生，看着他们在特定领域掌握了真正的专业能力，结果却不得不让他们离开，然后又得从头开始培养新人。在任何其他行业，这都会被视为荒谬之举。”她说，但在研究机构里，这却被视为常态。

对于自己在此事中的处境，她持谨慎态度。“我是在一个相对安稳的立场上发言的。我拥有讲师的长期职位。”但她目睹了这种不稳定状态给周围人带来的影响。 一位签订了三年合同、刚工作一年半的研究人员，其项目才刚起步，却已知晓合同期满后可能没有职位可留。“我该怎么对一个人说——你的工作做得很好，但两年后我无法为你提供任何职位？这非常令人沮丧。” 目前，科研产出尚能维持。但她看到了其他方面的影响：体现在年轻研究人员的心理健康上，也体现在硕士毕业生完成学业后直接进入产业界而非留在学术界的人数上。“我目前尚未在科研质量上看到这种影响。但我认为，这种影响迟早会出现。”

在实验室里，以及下班后

她的研究团队继续致力于马查多-约瑟夫病以及包括雷特综合征和自闭症在内的神经发育障碍的研究。 2024年发表在《自然·医学》上的一篇论文，由来自19个国家的55名研究人员组成的联盟共同完成，该研究分析了来自北美、中美和南美超过15,000名个体的基因组，并证实自闭症谱系障碍的遗传结构在不同血统的人群中是一致的。 多年来，自闭症的遗传学研究几乎完全依赖于欧洲血统的样本。这一发现为在更广泛的人群中进行更准确的诊断打开了大门。

在实验室之外，她很难抽出时间。她一有机会就跳舞，或者做些类似的活动：参加尊巴舞课，用她的话说，就是“一点音乐，一点动作”。 这弥补了她曾经认真跳舞的那些年——那时她频繁出入舞蹈班，每周在舞池里度过数小时。“探戈是个例外，”她补充道。 “音乐太过戏剧化，有时跳完出来时状态比进去时还要糟。”她说，自己仍在努力重拾舞技。

最终，我们在葡萄牙北部建立了一所社区型卓越研究所，这在一定程度上要归功于帕特里夏·马西尔——她曾因无法借到一件简单的实验室设备而受挫，但当机会来临时，她决定打造一件运作方式截然不同的设备。