Cuando era pequeño, desapareció de su casa. No se sabe cómo ocurrió. Su madre murió poco después de su desaparición y su padre se unió a los franciscanos. Llegó a Toledo y fue acogido por Francisco Mayoral, que lo puso a trabajar como pastor. Al cumplir los 20 años, descubre que Mayoral quiere que se case con su hija, por lo que se alista en el ejército español.

En algún momento se encontró cerca de Portugal, donde localizó a un tío que le habló de sus padres. Al darse cuenta de que no tenía lazos con Portugal, regresó a España.

Vagó por varios países y se dice que tuvo una visión del Niño Jesús que le dirigió a Granada. Allí encontró trabajo en una nueva imprenta.

Experimentó una conversión religiosa en la fiesta de San Sebastián. Comenzó a humillarse públicamente golpeándose y pidiendo clemencia por su vida pasada. Es internado en un psiquiátrico, donde recibe la visita de Juan de Ávila, que le dice que debe ocuparse de los demás.

Reunió a un grupo de seguidores que se ocupaban de los pobres y los enfermos, hoy conocidos como los Hermanos Hospitalarios de San Juan de Dios.

Murió de neumonía el día de su cumpleaños, tras saltar a un río para salvar a un joven. Su festividad se celebra el 8 de marzo y se le reconoce como una de las principales figuras religiosas de la Península Ibérica. Es patrón de libreros, hospitales, enfermeros, enfermos mentales y moribundos.