Quando era um rapazinho, desapareceu de casa. Nada se sabe sobre a forma como isso aconteceu. A sua mãe morreu pouco depois do seu desaparecimento e o seu pai juntou-se aos Franciscanos. Encontra-se em Toledo, Espanha, e é acolhido por Francisco Mayoral, que o põe a trabalhar como pastor. Quando chegou aos 20 anos, descobriu que Mayoral o queria para casar com a sua filha e alistou-se no exército espanhol.

A certa altura, encontra-se perto de Portugal, onde encontra um tio que lhe fala dos seus pais. Ao aperceber-se de que não tinha laços com Portugal, regressou a Espanha.

Deambulando por vários países, diz-se que teve uma visão do Menino Jesus que o encaminhou para Granada. Aí encontrou trabalho numa nova tipografia.

Na festa de S. Sebastião, sofre uma conversão religiosa. Começa a humilhar-se publicamente, batendo-se e implorando misericórdia pela sua vida passada. Foi enviado para um manicómio, onde recebeu a visita de João de Ávila, que lhe disse que devia cuidar dos outros.

Reuniu um grupo de seguidores que cuidavam dos pobres e dos doentes, que são hoje reconhecidos como os Irmãos Hospitalários de São João de Deus.

Morreu de pneumonia no dia do seu aniversário, depois de se ter atirado a um rio para salvar um jovem. A sua festa celebra-se a 8 de março e é reconhecido como uma das principais figuras religiosas da Península Ibérica. É o padroeiro dos livreiros, dos hospitais, dos enfermeiros, dos doentes mentais e dos moribundos.