Er studierte Theologie mit dem Ziel, Priester zu werden, aber der örtliche Bischof weihte ihn nicht, weil es zu dieser Zeit zu viele Priester in der Region gab. John kam 1836 nach New York und wurde vom Bischof der dortigen Diözese zum Priester geweiht. Im Jahr 1840 trat er den Redemptoristen bei und war das erste Mitglied, das in den Vereinigten Staaten eine Ordensprofess ablegte.

Er setzte seine missionarische Arbeit in Maryland, Virginia und Ohio fort. Er wurde 1852 zum Bischof von Philadelphia geweiht und organisierte das kirchliche Schulsystem in ein diözesanes um, wodurch die Zahl der Schüler in kurzer Zeit anstieg. Zu dieser Zeit kamen viele Einwanderer aus Europa in die Vereinigten Staaten, und er lernte mehrere Sprachen, darunter auch Irisch, um sie zu betreuen. Er starb plötzlich am 5. Januar 1860 und wurde in der St. Peter the Apostle Church in Philadelphia beigesetzt. Er wurde 1977 von Papst Paul VI. heiliggesprochen.

Sein Festtag wird am 5. Januar gefeiert, und er ist der Schutzpatron der Einwanderer und der Kinder.