Hij studeerde theologie om priester te worden, maar de plaatselijke bisschop wijdde hem niet omdat er in die tijd te veel priesters in die regio waren. John kwam in 1836 naar New York en werd door de bisschop van dat bisdom tot priester gewijd. In 1840 sloot hij zich aan bij de Redemptoristen en werd het eerste lid dat religieuze professie deed in de Verenigde Staten.

Hij zette zijn missiewerk voort in Maryland, Virginia en Ohio. Hij werd in 1852 tot bisschop van Philadelphia gewijd en organiseerde het parochiale schoolsysteem tot een diocesaan systeem, waardoor het aantal leerlingen binnen korte tijd toenam. Veel migranten uit Europa arriveerden in die tijd in de Verenigde Staten en hij leerde verschillende talen, waaronder Iers, om voor hen te zorgen. Hij stierf plotseling op 5 januari 1860 en werd begraven in St. Peter the Apostle Church in Philadelphia. Hij werd heilig verklaard door paus Paulus VI in 1977.

Zijn feestdag wordt gevierd op 5 januari en hij is de beschermheilige van immigranten en kinderen.