La polineuropatía amiloide familiar, que ahora se denomina con mayor precisión «amiloidosis hereditaria por transtiretina» o «ATTRv», está clasificada en todo el mundo como una enfermedad rara. Sin embargo, en este tramo concreto de la costa portuguesa, no es en absoluto rara.

Un pueblo pesquero da nombre a una enfermedad

La historia comienza en 1939, cuando un joven neurólogo llamado Mário Corino da Costa Andrade examinó a una mujer de 37 años de Póvoa de Varzim. Había perdido la sensibilidad en las piernas, se estaba consumiendo y padecía graves problemas gastrointestinales que ningún diagnóstico de la época podía explicar. Andrade siguió investigando y descubrió que no se trataba de un caso aislado. Los pescadores del pueblo llevaban mucho tiempo hablando de una afección que se infiltraba en las familias, les privaba del uso de las piernas y les mataba prematuramente.

Andrade dedicó nueve años a documentar 74 casos, visitando a los pacientes en sus hogares y en el hospital regional, antes de publicar sus hallazgos en la revista *Brain* en 1952. Describió una forma de amiloidosis —una enfermedad en la que las proteínas mal plegadas se acumulan en los tejidos— que afectaba a los nervios periféricos, sin afectar al hígado ni al bazo.

Curiosamente, Eça de Queiroz, uno de los novelistas más destacados de Portugal, nació en Póvoa de Varzim y pasó sus últimos dieciséis años luchando contra un agotador dolor gastrointestinal y un deterioro físico progresivo, síntomas que sus médicos atribuyeron a la tuberculosis intestinal. Los historiadores de la medicina consideran ahora que la amiloidosis hereditaria es una explicación mucho más plausible, lo que significaría que una de las grandes figuras de la literatura portuguesa era portadora de la misma mutación que aún se da en algunas familias de su ciudad natal.

Autor: Ayuntamiento de Póvoa de Varzim;

Una proteína que se desintegra

Para entender por qué ocurre esto, conviene saber qué hace realmente la transtiretina. Se trata de una proteína producida principalmente en el hígado, y su función es transportar la hormona tiroidea y la vitamina A a través del torrente sanguíneo. Normalmente, viaja como una estructura estable de cuatro partes, plegadas entre sí. En las personas portadoras de la mutación responsable de la ATTRv, un único cambio en el gen TTR —la sustitución de un aminoácido por otro en un punto específico de la proteína— desestabiliza esa estructura. Las cuatro partes se separan con mayor facilidad de lo que deberían, y los fragmentos sueltos se pliegan de forma anómala y se agrupan en fibrillas que el cuerpo no puede degradar.

Estas fibrillas se depositan en los nervios periféricos, el corazón, el intestino, los riñones y los ojos. El daño nervioso comienza en los pies, con dolor ardiente y pérdida de sensibilidad, y asciende lentamente hacia arriba. El sistema nervioso autónomo, que controla aspectos como la presión arterial y la digestión, suele verse afectado en una fase temprana, lo que explica por qué tantos pacientes presentan inicialmente desmayos o diarrea inexplicable, en lugar de síntomas que se asemejen a los de una enfermedad nerviosa clásica. Si no se trata, la enfermedad es mortal en el plazo de aproximadamente una década desde la aparición de los primeros síntomas.

¿Por qué Portugal y, concretamente, por qué aquí?

La genética, por sí sola, no puede explicar un grupo de casos de una enfermedad. En este caso, la historia y los datos demográficos ayudan a comprender el panorama general. Se cree que la mutación responsable de la mayoría de los casos portugueses, conocida como Val30Met, surgió en el norte de Portugal alrededor del siglo XV y se propagó como lo hacen los genes, de generación en generación. En las comunidades pesqueras endémicas, los padres afectados solían tener familias inusualmente numerosas, a menudo muy por encima de la media nacional, lo que permitió que la mutación se propagara ampliamente antes de que nadie comprendiera de qué se trataba.

Las cifras resultantes son llamativas. Un estudio nacional basado en datos de 2016 situó la prevalencia de la ATTRv en Portugal en aproximadamente 23 casos por cada 100 000 adultos, lo que se traduce en unas 1 865 personas que viven con la enfermedad en todo el país. En el núcleo endémico en torno a Póvoa de Varzim y Vila do Conde, la prevalencia asciende a aproximadamente uno de cada 1 100 habitantes. A modo de comparación, en la mayoría de los países, la enfermedad afecta a aproximadamente una persona de cada 100 000.

Autora: Isabel Conceição, de su artículo: J Peripheral Nervous Sys, volumen: 21, número: 1, páginas: 5-9, primera publicación: 13 de diciembre de 2015;

La geografía también influye en el comportamiento de la enfermedad. En Portugal, los síntomas suelen aparecer cuando el paciente ronda los treinta años, y la mutación es de alta penetrancia, lo que significa que la mayoría de los portadores acabarán desarrollando la enfermedad. En Suecia, donde existe un foco endémico distinto, la aparición tiende a producirse décadas más tarde y son muchos menos los portadores que llegan a presentar síntomas. En Japón, los casos son aún más raros y se dan mayoritariamente en hombres. En otras palabras, la misma mutación no da lugar a los mismos resultados en todas partes. Hay algo en la población portuguesa —ya sean modificadores genéticos, la dieta o factores aún no identificados— que determina la agresividad con la que se desarrolla la enfermedad.

De una sentencia de muerte a una enfermedad tratable

Durante la mayor parte de su historia, un diagnóstico de la enfermedad de Corino de Andrade significaba un deterioro lento y difícil sin ninguna intervención real disponible. Eso cambió en 1990, cuando unos médicos suecos realizaron el primer trasplante de hígado específicamente para tratar la enfermedad, partiendo de la lógica de que sustituir el órgano que produce la proteína defectuosa detendría el nuevo daño en su origen. Cinco años más tarde, en Coimbra, el cirujano portugués Linhares Furtado dio un paso más allá, pionero en lo que se conoce como «trasplante en dominó», en el que un hígado enfermo extraído de un paciente con ATTRv —estructuralmente sano en todos los aspectos salvo por la proteína que produce— se trasplanta a alguien que se está muriendo de una insuficiencia hepática no relacionada y que, de otro modo, no sobreviviría el tiempo suficiente para recibir un órgano de un donante estándar.

La última década ha traído consigo una oleada de nuevos tratamientos que van aún más allá. Fármacos como el tafamidis estabilizan directamente la proteína TTR, manteniéndola unida para que no se descomponga en los fragmentos que dan lugar al amiloide. Las terapias más recientes basadas en el ARN silencian las instrucciones del gen antes incluso de que se sintetice la proteína, lo que reduce drásticamente los niveles de TTR en circulación. Y en un ensayo codirigido por la investigadora Teresa Coelho, con sede en Oporto, una única infusión de una terapia de edición genética basada en la tecnología CRISPR ha demostrado que puede desactivar de forma permanente el gen mutado en el hígado.

Portugal sigue estando hoy en día en el centro de esta labor. Los centros de referencia de Oporto y Lisboa realizan un seguimiento de miles de pacientes, ofrecen asesoramiento genético a las familias que se plantean tener hijos y llevan a cabo algunos de los ensayos clínicos que están definiendo el tratamiento a nivel mundial. Un nuevo estudio puesto en marcha en 2025 por la Universidad NOVA de Lisboa va ahora más allá de las estadísticas de supervivencia y se pregunta cuál es realmente la calidad de vida de las personas que conviven con la enfermedad durante toda su vida.

Así que la próxima vez que conduzcas por la costa al norte de Oporto, pasando junto a los barcos pesqueros y los restaurantes de marisco de Póvoa de Varzim, vale la pena recordar que este tranquilo tramo de costa alberga una de las concentraciones más densas de una enfermedad genética rara en todo el planeta, y que algunos de los avances más importantes en su tratamiento, desde el primer diagnóstico hasta la edición genética, se remontan directamente a los médicos, pacientes y familias que han convivido con ella.