Familjär amyloidpolyneuropati, som numera mer korrekt benämns ärftlig transthyretin-amyloidos, eller ATTRv, klassificeras världen över som en sällsynt sjukdom. Längs just denna del av den portugisiska kusten är den dock inte alls sällsynt.

En fiskeby ger en sjukdom sitt namn

Historien börjar 1939, när en ung neurolog vid namn Mário Corino da Costa Andrade undersökte en 37-årig kvinna från Póvoa de Varzim. Hon hade förlorat känseln i benen, var utmärglad och led av svåra mag- och tarmbesvär som ingen dåvarande diagnos kunde förklara. Andrade fortsatte att undersöka saken och upptäckte att det inte var ett isolerat fall. Fiskarna i staden hade länge talat om ett tillstånd som smög sig in i familjerna, berövade dem förmågan att använda benen och tog deras liv i ung ålder.

Andrade ägnade nio år åt att dokumentera 74 fall, besökte patienter i deras hem och på det regionala sjukhuset, innan han publicerade sina rön i tidskriften Brain 1952. Han beskrev en form av amyloidos, en sjukdom där felveckade proteiner ansamlas i vävnaden, som drabbade de perifera nerverna men lämnade levern och mjälten oskadda.

Intressant nog föddes Eça de Queiroz, en av Portugals mest betydande romanförfattare, i Póvoa de Varzim och tillbringade sina sista sexton år med att kämpa mot utmattande mag- och tarmvärk och en gradvis fysisk försämring – symtom som hans läkare tillskrev tarmtuberkulos. Medicinhistoriker anser numera att ärftlig amyloidos är en betydligt mer trolig förklaring, vilket skulle innebära att en av den portugisiska litteraturens stora gestalter bar på samma mutation som fortfarande förekommer i familjer i hans hemstad.

Författare: Câmara Municipal da Póvoa de Varzim;

Ett protein som faller sönder

För att förstå varför detta händer är det bra att veta vad transthyretin egentligen gör. Det är ett protein som främst bildas i levern, och dess uppgift är att transportera sköldkörtelhormon och vitamin A genom blodomloppet. Normalt transporteras det som en stabil, fyrdelad struktur, hopvikt. Hos personer som bär på mutationen bakom ATTRv destabiliserar en enda förändring i TTR-genen – ett utbyte av en aminosyra mot en annan vid en specifik punkt i proteinet – den strukturen. De fyra delarna faller isär lättare än de borde, och de lösa delarna viks fel och klumpar ihop sig till fibriller som kroppen inte kan bryta ner.

Dessa fibriller sätter sig i perifera nerver, hjärtat, tarmen, njurarna och ögonen. Nervskadorna börjar i fötterna, med brännande smärta och förlust av känsel, och sprider sig långsamt uppåt. Det autonoma nervsystemet, som styr bland annat blodtryck och matsmältning, drabbas ofta tidigt, vilket förklarar varför så många patienter först uppvisar svimningsanfall eller oförklarlig diarré snarare än något som liknar en klassisk nervsjukdom. Om sjukdomen lämnas obehandlad är den dödlig inom ungefär ett decennium efter de första symtomen.

Varför Portugal, och varför just här

Genetik kan inte på egen hand förklara ett sjukdomskluster. I det här fallet hjälper historia och demografi till att visa helhetsbilden. Mutationen som ligger bakom de flesta portugisiska fallen, känd som Val30Met, tros ha uppstått i norra Portugal omkring 1400-talet och spred sig på samma sätt som gener gör, genom generationerna. I endemiska fiskarsamhällen hade drabbade föräldrar historiskt sett ovanligt stora familjer, ofta långt över det nationella genomsnittet, vilket gjorde att mutationen kunde spridas i stor utsträckning innan någon förstod vad det var.

Siffrorna är slående. En nationell studie baserad på data från 2016 uppskattade förekomsten av ATTRv i Portugal till ungefär 23 fall per 100 000 vuxna, vilket motsvarar cirka 1 865 personer som lever med sjukdomen i hela landet. I det endemiska kärnområdet kring Póvoa de Varzim och Vila do Conde stiger prevalensen till ungefär en av 1 100 invånare. Som jämförelse drabbar sjukdomen i de flesta länder ungefär en person per 100 000.

Författare: Isabel Conceição, ur hennes artikel: J Peripheral Nervous Sys, volym: 21, nummer: 1, sidor: 5–9, först publicerad: 13 december 2015;

Geografin påverkar också hur sjukdomen yttrar sig. I Portugal uppträder symtomen vanligtvis när patienten är i början av trettiotalet, och mutationen har hög penetrans, vilket innebär att de flesta bärare så småningom kommer att utveckla sjukdomen. I Sverige, där det finns ett separat endemiskt fokus, tenderar sjukdomsdebuten att inträffa flera decennier senare och betydligt färre bärare utvecklar någonsin symtom. I Japan är fallen ännu mer sällsynta och drabbar i hög grad män. Samma mutation ger med andra ord inte samma förlopp överallt. Något hos den portugisiska befolkningen – vare sig det handlar om genetiska modifierare, kost eller faktorer som ännu inte identifierats – påverkar hur aggressivt sjukdomen utvecklas.

Från dödsdom till behandlingsbar sjukdom

Under större delen av sin historia innebar en diagnos av Corino de Andrade-sjukdomen en långsam, svår försämring utan några verkliga behandlingsmöjligheter. Det förändrades 1990, när läkare i Sverige utförde den första levertransplantationen specifikt för att behandla sjukdomen, utifrån tanken att ett byte av det organ som producerar det defekta proteinet skulle stoppa ny skada vid källan. Fem år senare, i Coimbra, gick den portugisiske kirurgen Linhares Furtado ett steg längre och han banade väg för det som kallas domino-transplantation, där en sjuk lever som avlägsnats från en ATTRv-patient – strukturellt frisk i alla avseenden utom vad gäller det protein den producerar – transplanteras till någon som är döende av ett icke-relaterat leversvikt och som annars inte skulle överleva tillräckligt länge för att få ett vanligt donatororgan.

Det senaste decenniet har medfört en våg av nya behandlingar som går ännu längre. Läkemedel som tafamidis stabiliserar TTR-proteinet direkt och håller det samman så att det inte kan falla sönder i de fragment som bildar amyloid från början. Nyare RNA-baserade terapier inaktiverar genens instruktioner redan innan proteinet ens bildas, vilket dramatiskt minskar nivåerna av cirkulerande TTR. Och i en studie som delvis leddes av den Porto-baserade forskaren Teresa Coelho har en enda infusion av en genredigerande terapi baserad på CRISPR-teknik visat att den permanent kan stänga av det muterade genen i levern.

Portugal står fortfarande i centrum för detta arbete idag. Referenscentra i Porto och Lissabon följer upp tusentals patienter, erbjuder genetisk rådgivning till familjer som överväger att skaffa barn och driver några av de kliniska prövningarna som formar den globala behandlingen. En ny studie som inleddes 2025 av NOVA-universitetet i Lissabon blickar nu helt bortom överlevnadsstatistiken och ställer frågan om hur livskvaliteten egentligen ser ut för människor som lever med sjukdomen hela livet.

Så nästa gång du kör längs kusten norr om Porto, förbi fiskebåtarna och fisk- och skaldjursrestaurangerna i Póvoa de Varzim, är det värt att komma ihåg att denna lugna kuststräcka rymmer en av de tätaste förekomsterna av en sällsynt genetisk sjukdom på hela jorden, och att några av de viktigaste framstegen i behandlingen av den – från den första diagnosen till genredigering – kan spåras direkt tillbaka till de läkare, patienter och familjer som levt med sjukdomen.