La polyneuropathie amyloïde familiale, désormais désignée plus précisément sous le nom d’amylose héréditaire à transthyrétine, ou ATTRv, est classée dans le monde entier comme une maladie rare. Sur ce tronçon de littoral portugais, elle n’est pourtant pas rare du tout.

Une ville de pêcheurs donne son nom à une maladie

L’histoire commence en 1939, lorsqu’un jeune neurologue nommé Mário Corino da Costa Andrade examina une femme de 37 ans originaire de Póvoa de Varzim. Elle avait perdu toute sensation dans les jambes, dépérissait et souffrait de graves troubles gastro-intestinaux qu’aucun diagnostic de l’époque ne parvenait à expliquer. Andrade a poursuivi ses recherches et s’est rendu compte qu’il ne s’agissait pas d’un cas isolé. Les pêcheurs de la ville parlaient depuis longtemps d’une affection qui s’insinuait dans les familles, privait les malades de l’usage de leurs jambes et les emportait prématurément.

Andrade a passé neuf ans à recenser 74 cas, rendant visite aux patients à leur domicile et à l’hôpital régional, avant de publier ses conclusions dans la revue *Brain* en 1952. Il a décrit une forme d’amylose, une maladie dans laquelle des protéines mal repliées s’accumulent dans les tissus, qui touchait les nerfs périphériques tout en épargnant le foie et la rate.

Il est intéressant de noter qu’Eça de Queiroz, l’un des romanciers les plus importants du Portugal, est né à Póvoa de Varzim et a passé les seize dernières années de sa vie à lutter contre des douleurs gastro-intestinales épuisantes et un déclin physique progressif, symptômes que ses médecins attribuaient à une tuberculose intestinale. Les historiens de la médecine considèrent aujourd’hui l’amylose héréditaire comme une explication bien plus plausible, ce qui signifierait que l’une des grandes figures de la littérature portugaise était porteur de la même mutation qui circule encore aujourd’hui dans certaines familles de sa ville natale.

Auteur : Mairie de Póvoa de Varzim ;

Une protéine qui se désagrège

Pour comprendre pourquoi cela se produit, il est utile de savoir quel est le rôle exact de la transthyrétine. Il s’agit d’une protéine produite principalement dans le foie, dont la fonction est de transporter l’hormone thyroïdienne et la vitamine A dans le sang. Normalement, elle circule sous la forme d’une structure stable composée de quatre parties, repliées les unes sur les autres. Chez les personnes porteuses de la mutation à l’origine de l’ATTRv, une simple modification du gène TTR — le remplacement d’un acide aminé par un autre à un endroit précis de la protéine — déstabilise cette structure. Les quatre parties se séparent plus facilement qu’elles ne le devraient, et les fragments se replient de manière anormale avant de s’agglomérer en fibrilles que l’organisme ne peut pas dégrader.

Ces fibrilles se déposent dans les nerfs périphériques, le cœur, l’intestin, les reins et les yeux. Les lésions nerveuses commencent au niveau des pieds, avec des douleurs brûlantes et une perte de sensibilité, puis remontent lentement vers le haut. Le système nerveux autonome, qui contrôle notamment la tension artérielle et la digestion, est souvent touché précocement, ce qui explique pourquoi tant de patients présentent d’abord des évanouissements ou une diarrhée inexpliquée plutôt que des symptômes évoquant une maladie nerveuse classique. En l’absence de traitement, la maladie est mortelle dans un délai d’environ dix ans à compter de l’apparition des premiers symptômes.

Pourquoi le Portugal, et pourquoi précisément ici ?

La génétique ne suffit pas à elle seule à expliquer un regroupement de cas. Dans ce cas précis, l’histoire et la démographie aident à brosser un tableau plus complet. La mutation responsable de la plupart des cas portugais, connue sous le nom de Val30Met, serait apparue dans le nord du Portugal vers le XVe siècle, puis s’est propagée comme le font les gènes, de génération en génération. Dans les communautés de pêcheurs endémiques, les parents atteints avaient historiquement des familles exceptionnellement nombreuses, souvent bien au-dessus de la moyenne nationale, ce qui a permis à la mutation de se propager largement avant que quiconque ne comprenne de quoi il s’agissait.

Les chiffres qui en résultent sont frappants. Une étude nationale s’appuyant sur les données de 2016 a estimé la prévalence de l’ATTRv au Portugal à environ 23 cas pour 100 000 adultes, ce qui correspond à environ 1 865 personnes atteintes de la maladie dans tout le pays. Dans le cœur de l’endémie, autour de Póvoa de Varzim et de Vila do Conde, la prévalence grimpe à environ un cas pour 1 100 habitants. À titre de comparaison, dans la plupart des pays, la maladie touche environ une personne sur 100 000.

Auteur : Isabel Conceição, extrait de son article : J Peripheral Nervous Sys, volume : 21, numéro : 1, pages : 5-9, première publication : 13 décembre 2015 ;

La géographie influence également l’évolution de la maladie. Au Portugal, les symptômes apparaissent généralement au début de la trentaine, et la mutation est à forte pénétrance, ce qui signifie que la plupart des porteurs finiront par développer la maladie. En Suède, où existe un foyer endémique distinct, l’apparition des symptômes a tendance à survenir plusieurs décennies plus tard et les porteurs qui développent des symptômes sont beaucoup moins nombreux. Au Japon, les cas sont encore plus rares et touchent principalement les hommes. En d’autres termes, une même mutation n’entraîne pas les mêmes conséquences partout. Certains facteurs propres à la population portugaise, qu’il s’agisse de modificateurs génétiques, de l’alimentation ou de facteurs non encore identifiés, déterminent la virulence avec laquelle la maladie se développe.

D’une condamnation à mort à une maladie traitable

Pendant la majeure partie de son histoire, un diagnostic de maladie de Corino de Andrade signifiait un déclin lent et pénible, sans véritable intervention possible. Cela a changé en 1990, lorsque des médecins suédois ont réalisé la première greffe du foie spécifiquement destinée à traiter cette maladie, partant du principe que le remplacement de l’organe produisant la protéine défectueuse permettrait d’arrêter les nouvelles lésions à la source. Cinq ans plus tard, à Coimbra, le chirurgien portugais Linhares Furtado est allé plus loin, en lançant ce que l’on appelle la « transplantation en domino » : un foie malade prélevé sur un patient atteint d’ATTRv — structurellement sain à tous égards, à l’exception de la protéine qu’il produit — est transplanté chez une personne en phase terminale d’une insuffisance hépatique sans rapport avec cette maladie, qui, sans cela, ne survivrait pas assez longtemps pour recevoir un organe provenant d’un donneur standard.

La dernière décennie a vu émerger une vague de nouveaux traitements qui vont encore plus loin. Des médicaments comme le tafamidis stabilisent directement la protéine TTR, en la maintenant intacte afin qu’elle ne se désagrège pas en fragments susceptibles de former de l’amyloïde. Des thérapies plus récentes, basées sur l’ARN, neutralisent les instructions du gène avant même que la protéine ne soit synthétisée, réduisant ainsi de manière spectaculaire les taux de TTR circulants. Et dans un essai clinique co-dirigé par la chercheuse Teresa Coelho, basée à Porto, une seule perfusion d’une thérapie d’édition génétique reposant sur la technologie CRISPR a démontré qu’elle pouvait désactiver de manière permanente le gène muté dans le foie.

Le Portugal reste aujourd’hui au cœur de ces travaux. Des centres de référence à Porto et à Lisbonne suivent des milliers de patients, proposent un conseil génétique aux familles qui envisagent d’avoir des enfants et mènent certains des essais cliniques qui façonnent les traitements à l’échelle mondiale. Une nouvelle étude lancée en 2025 par l’université NOVA de Lisbonne va désormais bien au-delà des simples statistiques de survie, en s’interrogeant sur la qualité de vie réelle des personnes qui vivent avec cette maladie tout au long de leur existence.

Ainsi, la prochaine fois que vous longerez la côte au nord de Porto, en passant devant les bateaux de pêche et les restaurants de fruits de mer de Póvoa de Varzim, il est bon de se rappeler que ce tronçon de littoral tranquille abrite l’une des plus fortes concentrations d’une maladie génétique rare au monde, et que certaines des avancées les plus importantes dans son traitement, du premier diagnostic à l’édition génétique, remontent directement aux médecins, aux patients et aux familles qui ont vécu avec cette maladie.