Familiaire amyloïde polyneuropathie, tegenwoordig beter bekend als erfelijke transthyretine-amyloïdose of ATTRv, wordt wereldwijd aangemerkt als een zeldzame ziekte. Aan dit ene stuk Portugese kust is de aandoening echter helemaal niet zeldzaam.

Een vissersdorp geeft een ziekte haar naam

Het verhaal begint in 1939, toen een jonge neuroloog genaamd Mário Corino da Costa Andrade een 37-jarige vrouw uit Póvoa de Varzim onderzocht. Ze had geen gevoel meer in haar benen, was aan het wegkwijnen en leed aan ernstige maag- en darmklachten die destijds door geen enkele diagnose konden worden verklaard. Andrade bleef zoeken en ontdekte dat het geen op zichzelf staand geval was. Vissers in het stadje spraken al lang over een aandoening die zich in families verspreidde, hen het gebruik van hun benen ontnam en hen op jonge leeftijd fataal werd.

Andrade besteedde negen jaar aan het documenteren van 74 gevallen, waarbij hij patiënten thuis en in het regionale ziekenhuis bezocht, voordat hij zijn bevindingen in 1952 publiceerde in het tijdschrift *Brain*. Hij beschreef een vorm van amyloïdose, een ziekte waarbij verkeerd gevouwen eiwitten zich in het weefsel ophopen, die de perifere zenuwen aantastte terwijl de lever en de milt gespaard bleven.

Interessant genoeg werd Eça de Queiroz, een van de belangrijkste Portugese romanschrijvers, geboren in Póvoa de Varzim en bracht hij zijn laatste zestien jaar door met het bestrijden van uitputtende maag- en darmpijn en een voortschrijdende lichamelijke achteruitgang – symptomen die zijn artsen toeschreven aan darmtuberculose. Medische historici beschouwen erfelijke amyloïdose nu als een veel aannemelijker verklaring, wat zou betekenen dat een van de grote figuren uit de Portugese literatuur dezelfde mutatie droeg die nog steeds in families in zijn geboortestad voorkomt.

Auteur: Câmara Municipal da Póvoa de Varzim;

Een eiwit dat uit elkaar valt

Om te begrijpen waarom dit gebeurt, helpt het om te weten wat transthyretine eigenlijk doet. Het is een eiwit dat voornamelijk in de lever wordt aangemaakt en dat als taak heeft schildklierhormoon en vitamine A door de bloedbaan te vervoeren. Normaal gesproken verplaatst het zich als een stabiele, uit vier delen bestaande structuur, die in elkaar is gevouwen. Bij mensen die drager zijn van de mutatie die ten grondslag ligt aan ATTRv, een enkele verandering in het TTR-gen – waarbij op een specifiek punt in het eiwit het ene aminozuur wordt vervangen door het andere – raakt die structuur uit balans. De vier delen vallen gemakkelijker uit elkaar dan zou moeten, en de losse stukjes vouwen zich verkeerd en klonteren samen tot fibrillen die het lichaam niet kan afbreken.

Deze fibrillen nestelen zich in de perifere zenuwen, het hart, de darmen, de nieren en de ogen. Zenuwbeschadiging begint in de voeten, met een brandende pijn en gevoelloosheid, en breidt zich langzaam naar boven uit. Het autonome zenuwstelsel, dat zaken als bloeddruk en spijsvertering regelt, wordt vaak al vroeg aangetast. Dit verklaart waarom zoveel patiënten zich in eerste instantie melden met flauwvallen of onverklaarbare diarree, in plaats van met symptomen die lijken op een klassieke zenuwaandoening. Zonder behandeling is de ziekte binnen ongeveer tien jaar na de eerste symptomen dodelijk.

Waarom Portugal, en waarom juist hier?

Genetica alleen kan een cluster van ziektegevallen niet verklaren. In dit geval helpen de geschiedenis en demografische gegevens om het bredere plaatje te schetsen. De mutatie die verantwoordelijk is voor de meeste Portugese gevallen, bekend als Val30Met, is vermoedelijk rond de vijftiende eeuw in Noord-Portugal ontstaan en verspreidde zich zoals genen dat doen: van generatie op generatie. In endemische vissersgemeenschappen hadden getroffen ouders van oudsher ongewoon grote gezinnen, vaak ruim boven het nationale gemiddelde, waardoor de mutatie zich op grote schaal kon verspreiden voordat iemand begreep wat het was.

De daaruit voortvloeiende cijfers zijn opvallend. Een nationaal onderzoek op basis van gegevens uit 2016 schatte de prevalentie van ATTRv in Portugal op ongeveer 23 gevallen per 100.000 volwassenen, wat neerkomt op ongeveer 1.865 mensen die in het hele land met de ziekte leven. In het endemische kerngebied rond Póvoa de Varzim en Vila do Conde stijgt de prevalentie tot ongeveer één op de 1.100 inwoners. Ter vergelijking: in de meeste landen treft de ziekte ongeveer één persoon op de 100.000.

Auteur: Isabel Conceição, uit haar artikel: J Peripheral Nervous Sys, Jaargang: 21, Nummer: 1, Pagina’s: 5-9, Eerste publicatie: 13 december 2015;

Ook de geografie is van invloed op het verloop van de ziekte. In Portugal treden de symptomen doorgaans op wanneer patiënten begin dertig zijn, en de mutatie is zeer penetrant, wat betekent dat de meeste dragers de ziekte uiteindelijk zullen ontwikkelen. In Zweden, waar een afzonderlijk endemisch brandpunt bestaat, treedt de ziekte meestal pas decennia later op en vertonen veel minder dragers ooit symptomen. In Japan komen gevallen nog zeldzamer voor en treft de ziekte vooral mannen. Met andere woorden: dezelfde mutatie leidt niet overal tot hetzelfde verloop. Iets aan de Portugese bevolking – of het nu gaat om genetische modificatoren, voeding of nog niet geïdentificeerde factoren – bepaalt hoe agressief de ziekte zich ontwikkelt.

Van een doodvonnis naar een behandelbare aandoening

Gedurende het grootste deel van de geschiedenis betekende een diagnose van de ziekte van Corino de Andrade een langzame, moeizame achteruitgang zonder dat er daadwerkelijke behandelingsmogelijkheden beschikbaar waren. Dat veranderde in 1990, toen artsen in Zweden de eerste levertransplantatie uitvoerden die specifiek bedoeld was om de ziekte te behandelen, vanuit de gedachte dat het vervangen van het orgaan dat het defecte eiwit aanmaakt, nieuwe schade bij de bron zou stoppen. Vijf jaar later ging de Portugese chirurg Linhares Furtado in Coimbra nog een stap verder, en pionierde met wat bekend staat als de ‘domino-transplantatie’. Hierbij wordt een zieke lever – verwijderd bij een ATTRv-patiënt en in alle opzichten structureel gezond, behalve wat betreft het eiwit dat het produceert – getransplanteerd bij iemand die op sterven ligt door een niet-gerelateerd leverfalen en die anders niet lang genoeg zou overleven om een standaard donororgaan te ontvangen.

Het afgelopen decennium heeft een golf van nieuwe behandelingen opgeleverd die nog verder gaan. Geneesmiddelen zoals tafamidis stabiliseren het TTR-eiwit rechtstreeks, waardoor het bij elkaar blijft en niet uiteenvalt in de fragmenten die in de eerste plaats amyloïde vormen. Nieuwere, op RNA gebaseerde therapieën onderdrukken de instructies van het gen nog voordat het eiwit wordt aangemaakt, waardoor de TTR-spiegels in het bloed drastisch dalen. En in een studie onder leiding van de in Porto gevestigde onderzoekster Teresa Coelho is aangetoond dat een enkele infusie van een op CRISPR-technologie gebaseerde genbewerkingstherapie het gemuteerde gen in de lever permanent kan uitschakelen.

Portugal staat vandaag de dag nog steeds centraal in dit onderzoek. Referentiecentra in Porto en Lissabon volgen duizenden patiënten, bieden genetische counseling aan gezinnen die overwegen om kinderen te krijgen, en voeren een aantal van de klinische onderzoeken uit die de wereldwijde behandeling vormgeven. Een nieuwe studie die in 2025 door de NOVA-universiteit in Lissabon is gestart, kijkt nu volledig voorbij de overlevingsstatistieken en vraagt zich af hoe de kwaliteit van leven er daadwerkelijk uitziet voor mensen die hun hele leven met de ziekte leven.

Dus de volgende keer dat je langs de kust ten noorden van Porto rijdt, langs de vissersboten en de visrestaurants van Póvoa de Varzim, is het de moeite waard om te bedenken dat dit rustige stuk kustlijn een van de hoogste concentraties van een zeldzame genetische ziekte ter wereld herbergt, en dat enkele van de belangrijkste doorbraken in de behandeling ervan – van de eerste diagnose tot genbewerking – rechtstreeks terug te voeren zijn op de artsen, patiënten en gezinnen die ermee hebben geleefd.