La polineuropatia amiloide familiare, oggi denominata più precisamente “amiloidosi ereditaria da transtiretina” o ATTRv, è classificata a livello mondiale come malattia rara. In questo tratto di costa portoghese, invece, non è affatto rara.

Un paese di pescatori dà il nome a una malattia

La storia inizia nel 1939, quando un giovane neurologo di nome Mário Corino da Costa Andrade visitò una donna di 37 anni di Póvoa de Varzim. Aveva perso la sensibilità alle gambe, stava deperendo e soffriva di gravi problemi gastrointestinali che nessuna diagnosi dell’epoca riusciva a spiegare. Andrade continuò a indagare e scoprì che non si trattava di un caso isolato. I pescatori del paese parlavano da tempo di una malattia che si insinuava nelle famiglie, privava le persone dell’uso delle gambe e le uccideva in giovane età.

Andrade trascorse nove anni a documentare 74 casi, visitando i pazienti nelle loro case e presso l’ospedale regionale, prima di pubblicare i suoi risultati sulla rivista *Brain* nel 1952. Descrive una forma di amiloidosi, una malattia in cui proteine mal ripiegate si accumulano nei tessuti, che colpiva i nervi periferici risparmiando invece il fegato e la milza.

È interessante notare che Eça de Queiroz, uno dei romanzieri più importanti del Portogallo, nacque a Póvoa de Varzim e trascorse i suoi ultimi sedici anni combattendo contro estenuanti dolori gastrointestinali e un progressivo declino fisico, sintomi che i suoi medici attribuivano alla tubercolosi intestinale. Gli storici della medicina ritengono oggi che l’amiloidosi ereditaria sia una spiegazione di gran lunga più plausibile, il che significherebbe che una delle grandi figure della letteratura portoghese fosse portatrice della stessa mutazione che ancora oggi si riscontra nelle famiglie della sua città natale.

Autore: Câmara Municipal da Póvoa de Varzim;

Una proteina che si disgrega

Per capire perché ciò accada, è utile sapere quale sia la funzione effettiva della transtiretina. Si tratta di una proteina prodotta principalmente nel fegato, il cui compito è quello di trasportare l’ormone tiroideo e la vitamina A attraverso il flusso sanguigno. Normalmente, essa viaggia sotto forma di una struttura stabile composta da quattro parti, ripiegate l’una sull’altra. Nelle persone portatrici della mutazione all’origine dell’ATTRv, una singola alterazione nel gene TTR – la sostituzione di un amminoacido con un altro in un punto specifico della proteina – destabilizza tale struttura. Le quattro parti si separano più facilmente di quanto dovrebbero, e i frammenti liberi si ripiegano in modo errato e si aggregano in fibrille che l’organismo non è in grado di degradare.

Queste fibrille si depositano nei nervi periferici, nel cuore, nell’intestino, nei reni e negli occhi. Il danno ai nervi inizia ai piedi, con dolore bruciante e perdita di sensibilità, e si estende lentamente verso l’alto. Il sistema nervoso autonomo, che controlla funzioni quali la pressione sanguigna e la digestione, viene spesso colpito nelle prime fasi, il che spiega perché molti pazienti presentino inizialmente episodi di svenimento o diarrea inspiegabile piuttosto che sintomi tipici delle classiche malattie nervose. Se non trattata, la malattia è fatale entro circa un decennio dalla comparsa dei primi sintomi.

Perché il Portogallo, e perché proprio qui?

La genetica, da sola, non può spiegare un cluster di casi. In questo caso, la storia e i dati demografici aiutano a delineare il quadro più ampio. Si ritiene che la mutazione responsabile della maggior parte dei casi portoghesi, nota come Val30Met, sia insorta nel nord del Portogallo intorno al XV secolo e si sia diffusa come fanno i geni, di generazione in generazione. Nelle comunità di pescatori in cui la malattia è endemica, i genitori affetti avevano storicamente famiglie insolitamente numerose, spesso ben al di sopra della media nazionale, il che ha permesso alla mutazione di diffondersi ampiamente prima che qualcuno capisse di cosa si trattasse.

I numeri che ne derivano sono impressionanti. Uno studio nazionale basato sui dati del 2016 ha stimato la prevalenza dell’ATTRv in Portogallo a circa 23 casi ogni 100.000 adulti, il che si traduce in circa 1.865 persone affette dalla malattia in tutto il Paese. Nel nucleo endemico intorno a Póvoa de Varzim e Vila do Conde, la prevalenza sale a circa un caso ogni 1.100 abitanti. A titolo di confronto, nella maggior parte dei paesi la malattia colpisce circa una persona ogni 100.000.

Autrice: Isabel Conceição, dal suo articolo: J Peripheral Nervous Sys, Volume: 21, Numero: 1, Pagine: 5-9, Pubblicato per la prima volta il 13 dicembre 2015;

Anche la geografia influenza il decorso della malattia. In Portogallo, i sintomi compaiono in genere all’inizio dei trent’anni e la mutazione è altamente penetrante, il che significa che la maggior parte dei portatori finirà per sviluppare la malattia. In Svezia, dove esiste un focolaio endemico distinto, l’insorgenza tende a verificarsi decenni più tardi e un numero molto inferiore di portatori manifesta mai i sintomi. In Giappone, i casi sono ancora più rari e si riscontrano prevalentemente negli uomini. In altre parole, la stessa mutazione non presenta lo stesso andamento ovunque. Qualche caratteristica della popolazione portoghese, che si tratti di modificatori genetici, dell’alimentazione o di fattori non ancora identificati, determina l’aggressività con cui la malattia si manifesta.

Da una condanna a morte a una patologia curabile

Per gran parte della sua storia, una diagnosi di malattia di Corino de Andrade significava un declino lento e difficile senza alcun intervento concreto a disposizione. La situazione è cambiata nel 1990, quando i medici in Svezia hanno eseguito il primo trapianto di fegato specificamente per trattare la malattia, partendo dal presupposto che la sostituzione dell’organo che produce la proteina difettosa avrebbe fermato il nuovo danno alla fonte. Cinque anni dopo, a Coimbra, il chirurgo portoghese Linhares Furtado fece un ulteriore passo avanti, introducendo per primo il cosiddetto «trapianto a domino», in cui un fegato malato prelevato da un paziente affetto da ATTRv — strutturalmente sano sotto ogni aspetto tranne che per la proteina che produce — viene trapiantato in una persona in fin di vita a causa di un’insufficienza epatica non correlata, che altrimenti non sopravvivrebbe abbastanza a lungo da ricevere un organo da donatore standard.

L’ultimo decennio ha portato un’ondata di nuovi trattamenti che vanno ancora oltre. Farmaci come il tafamidis stabilizzano direttamente la proteina TTR, mantenendola unita in modo che non possa disgregarsi nei frammenti che formano l’amiloide. Le più recenti terapie basate sull’RNA inibiscono le istruzioni del gene prima ancora che la proteina venga prodotta, riducendo drasticamente i livelli di TTR in circolo. Inoltre, in uno studio condotto in collaborazione dalla ricercatrice Teresa Coelho, con sede a Porto, una singola infusione di una terapia di editing genetico basata sulla tecnologia CRISPR ha dimostrato di poter disattivare in modo permanente il gene mutato nel fegato.

Il Portogallo rimane ancora oggi al centro di questo lavoro. I centri di riferimento di Porto e Lisbona seguono migliaia di pazienti, offrono consulenza genetica alle famiglie che stanno valutando se avere figli e conducono alcune delle sperimentazioni cliniche che stanno definendo il trattamento a livello globale. Un nuovo studio avviato nel 2025 dall’Università NOVA di Lisbona sta ora guardando ben oltre le statistiche di sopravvivenza, chiedendosi quale sia effettivamente la qualità della vita delle persone che convivono con la malattia per tutta la vita.

Quindi, la prossima volta che guiderete lungo la costa a nord di Porto, oltre i pescherecci e i ristoranti di pesce di Póvoa de Varzim, vale la pena ricordare che questo tranquillo tratto di costa ospita una delle più alte concentrazioni di una rara malattia genetica in tutto il pianeta, e che alcuni dei progressi più importanti nel suo trattamento, dalla prima diagnosi all’editing genetico, risalgono direttamente ai medici, ai pazienti e alle famiglie che hanno convissuto con essa.