Семейная амилоидная полиневропатия, которую в настоящее время более точно называют наследственным амилоидозом транстиретина (ATTRv), во всем мире относится к категории редких заболеваний. Однако на этом участке португальского побережья она вовсе не является редким явлением.

Рыбацкий городок дал название болезни

История начинается в 1939 году, когда молодой невролог по имени Марио Корино да Коста Андраде осмотрел 37-летнюю женщину из Повуа-де-Варзим. Она потеряла чувствительность в ногах, быстро теряла вес и страдала от серьезных желудочно-кишечных проблем, которые в то время не поддавались никакому диагнозу. Андраде продолжил поиски и обнаружил, что это был не единичный случай. Рыбаки в городе уже давно говорили о заболевании, которое незаметно проникало в семьи, лишало людей возможности ходить и уносило их жизни в молодом возрасте.

Андраде потратил девять лет на документирование 74 случаев, посещая пациентов на дому и в региональной больнице, прежде чем в 1952 году опубликовал свои выводы в журнале «Brain». Он описал форму амилоидоза — заболевания, при котором в тканях накапливаются неправильно свернутые белки, — которая поражала периферические нервы, не затрагивая при этом печень и селезенку.

Интересно, что Эса де Кейроз, один из самых значимых португальских романистов, родился в Повуа-де-Варзиме и провел последние шестнадцать лет своей жизни, борясь с изнурительными болями в желудочно-кишечном тракте и прогрессирующим физическим упадком — симптомами, которые его врачи приписывали кишечному туберкулезу. В настоящее время историки медицины считают наследственный амилоидоз гораздо более вероятным объяснением, что означало бы, что одна из величайших фигур португальской литературы была носителем той же мутации, которая до сих пор передаётся по наследству в семьях его родного города.

Автор: Мэрия города Повуа-де-Варзим;

Белок, который распадается

Чтобы понять, почему это происходит, полезно знать, какую роль на самом деле играет транстиретин. Это белок, вырабатываемый преимущественно в печени, задача которого — транспортировать гормоны щитовидной железы и витамин А по кровотоку. Обычно он циркулирует в виде стабильной четырёхкомпонентной структуры, сложенной в виде складки. У людей, являющихся носителями мутации, лежащей в основе ATTRv — единственного изменения в гене TTR, замены одной аминокислоты на другую в определенном месте белка, — эта структура дестабилизируется. Четыре части распадаются легче, чем должны, и отдельные фрагменты неправильно сворачиваются и слипаются в фибриллы, которые организм не может расщепить.

Эти фибриллы отлагаются в периферических нервах, сердце, кишечнике, почках и глазах. Повреждение нервов начинается в стопах с жгучей боли и потери чувствительности, а затем постепенно распространяется вверх. Вегетативная нервная система, которая контролирует такие процессы, как артериальное давление и пищеварение, часто поражается на ранних стадиях, что объясняет, почему у столь многих пациентов первыми симптомами являются обмороки или необъяснимая диарея, а не проявления, характерные для классических нервных заболеваний. Без лечения болезнь приводит к летальному исходу примерно через десять лет после появления первых симптомов.

Почему Португалия и почему именно здесь

Генетика сама по себе не может объяснить скопление случаев заболевания. В данном случае история и демография помогают увидеть общую картину. Считается, что мутация, ответственная за большинство случаев заболевания в Португалии, известная как Val30Met, возникла на севере Португалии примерно в XV веке и распространялась так же, как и гены, из поколения в поколение. В эндемичных рыбацких общинах у поражённых родителей исторически были необычно многодетные семьи, часто значительно превышающие средний показатель по стране, что позволило мутации широко распространиться ещё до того, как кто-либо понял, что это такое.

Полученные цифры поражают. Согласно национальному исследованию, основанному на данных 2016 года, распространенность ATTRv в Португалии составляет примерно 23 случая на 100 000 взрослых, что соответствует примерно 1 865 людям, страдающим этим заболеванием по всей стране. В эндемическом ядре вокруг городов Повуа-де-Варзим и Вила-ду-Конде распространенность достигает примерно одного случая на каждые 1 100 жителей. Для сравнения: в большинстве стран этим заболеванием страдает примерно один человек на каждые 100 000.

Автор: Изабель Консейсау, из её статьи: J Peripheral Nervous Sys, Том: 21, Выпуск: 1, Страницы: 5–9, Дата первой публикации: 13 декабря 2015 г.;

География также влияет на характер протекания заболевания. В Португалии симптомы обычно появляются у пациентов в начале тридцатилетнего возраста, и мутация обладает высокой пенетрантностью, что означает, что у большинства носителей в конечном итоге разовьётся заболевание. В Швеции, где существует отдельный эндемический очаг, начало заболевания, как правило, наступает на несколько десятилетий позже, и гораздо меньше носителей когда-либо проявляют симптомы. В Японии случаи заболевания ещё более редки и в основном встречаются у мужчин. Другими словами, одна и та же мутация не ведёт к одинаковым последствиям везде. Какие-то особенности португальского населения — будь то генетические модификаторы, рацион питания или пока не выявленные факторы — определяют, насколько агрессивно развивается болезнь.

От смертного приговора к излечимому заболеванию

На протяжении большей части своей истории диагноз «болезнь Корино де Андраде» означал медленное и мучительное ухудшение состояния без возможности реального лечения. Ситуация изменилась в 1990 году, когда врачи в Швеции провели первую трансплантацию печени специально для лечения этой болезни, исходя из того, что замена органа, вырабатывающего дефектный белок, остановит дальнейшее повреждение у его источника. Пять лет спустя в Коимбре португальский хирург Линьярес Фуртадо пошел еще дальше, стал пионером так называемой «трансплантации домино», при которой пораженная печень, удаленная у пациента с ATTRv — структурно здорового во всех отношениях, за исключением вырабатываемого им белка, — пересаживается человеку, умирающему от несвязанной с этим заболеванием печеночной недостаточности, который в противном случае не дожил бы достаточно долго, чтобы получить стандартный донорский орган.

Последнее десятилетие принесло целую волну новых методов лечения, которые идут ещё дальше. Такие препараты, как тафамидис, напрямую стабилизируют белок TTR, удерживая его в целостном состоянии, чтобы он не распался на фрагменты, из которых изначально образуется амилоид. Новейшие методы лечения на основе РНК подавляют экспрессию гена еще до синтеза белка, что резко снижает уровень циркулирующего TTR. А в ходе клинического испытания, соруководителем которого выступила исследовательница из Порту Тереза Коэльо, было показано, что однократная инфузия препарата для редактирования генов на основе технологии CRISPR способна навсегда отключить мутировавший ген в печени.

Португалия и сегодня остается в центре этой работы. Референтные центры в Порту и Лиссабоне ведут наблюдение за тысячами пациентов, предлагают генетическое консультирование семьям, принимающим решение о рождении детей, и проводят некоторые из клинических испытаний, определяющих глобальные подходы к лечению. Новое исследование, запущенное в 2025 году Лиссабонским университетом NOVA, теперь выходит за рамки статистики выживаемости и задается вопросом, каково на самом деле качество жизни людей, живущих с этим заболеванием всю свою жизнь.

Поэтому в следующий раз, когда вы будете ехать вдоль побережья к северу от Порту, мимо рыбацких лодок и ресторанов с морепродуктами в Повуа-де-Варзиме, стоит помнить, что на этом тихом участке побережья сосредоточено одно из самых высоких в мире скоплений людей с редким генетическим заболеванием, и что некоторые из важнейших достижений в его лечении — от первой диагностики до редактирования генов — напрямую связаны с врачами, пациентами и семьями, которые жили с этим заболеванием.