Die familiäre Amyloid-Polyneuropathie, die heute genauer als hereditäre Transthyretin-Amyloidose oder ATTRv bezeichnet wird, gilt weltweit als seltene Erkrankung. An diesem einen Abschnitt der portugiesischen Küste ist sie jedoch keineswegs selten.

Ein Fischerdorf gibt einer Krankheit ihren Namen

Die Geschichte beginnt im Jahr 1939, als ein junger Neurologe namens Mário Corino da Costa Andrade eine 37-jährige Frau aus Póvoa de Varzim untersuchte. Sie hatte das Gefühl in den Beinen verloren, war stark abgemagert und litt unter schweren Magen-Darm-Problemen, für die es damals keine Erklärung gab. Andrade forschte weiter und stellte fest, dass es sich nicht um einen Einzelfall handelte. Die Fischer des Ortes hatten schon lange von einer Krankheit gesprochen, die sich in Familien einschlich, ihnen die Gebrauchsfähigkeit ihrer Beine raubte und sie in jungen Jahren tötete.

Andrade verbrachte neun Jahre damit, 74 Fälle zu dokumentieren, wobei er Patienten zu Hause und im regionalen Krankenhaus besuchte, bevor er seine Erkenntnisse 1952 in der Fachzeitschrift „Brain“ veröffentlichte. Er beschrieb eine Form der Amyloidose – eine Erkrankung, bei der sich fehlgefaltete Proteine im Gewebe ansammeln –, die die peripheren Nerven befiel, während Leber und Milz verschont blieben.

Interessanterweise wurde Eça de Queiroz, einer der bedeutendsten portugiesischen Romanciers, in Póvoa de Varzim geboren und verbrachte seine letzten sechzehn Lebensjahre im Kampf gegen zermürbende Magen-Darm-Schmerzen und fortschreitenden körperlichen Verfall – Symptome, die seine Ärzte auf eine Darmtuberkulose zurückführten. Medizinhistoriker halten heute eine erbliche Amyloidose für eine weitaus plausiblere Erklärung, was bedeuten würde, dass eine der großen Persönlichkeiten der portugiesischen Literatur dieselbe Mutation in sich trug, die auch heute noch in Familien seiner Heimatstadt vorkommt.

Autor: Câmara Municipal da Póvoa de Varzim;

Ein Protein, das auseinanderfällt

Um zu verstehen, warum dies geschieht, ist es hilfreich zu wissen, welche Funktion Transthyretin eigentlich hat. Es handelt sich um ein Protein, das größtenteils in der Leber gebildet wird und dessen Aufgabe darin besteht, Schilddrüsenhormone und Vitamin A durch den Blutkreislauf zu transportieren. Normalerweise liegt es als stabile, vierteilige Struktur vor, deren Teile fest miteinander gefaltet sind. Bei Menschen, die die Mutation hinter ATTRv in sich tragen – eine einzelne Veränderung im TTR-Gen, bei der an einer bestimmten Stelle im Protein eine Aminosäure durch eine andere ersetzt wird –, wird diese Struktur destabilisiert. Die vier Teile lösen sich leichter voneinander, als sie sollten, und die losen Teile falten sich falsch und verklumpen zu Fibrillen, die der Körper nicht abbauen kann.

Diese Fibrillen lagern sich in den peripheren Nerven, im Herzen, im Darm, in den Nieren und in den Augen ab. Die Nervenschädigung beginnt in den Füßen mit brennenden Schmerzen und Gefühlsverlust und breitet sich langsam nach oben aus. Das autonome Nervensystem, das unter anderem den Blutdruck und die Verdauung steuert, ist oft schon früh betroffen, was erklärt, warum so viele Patienten zunächst Ohnmachtsanfälle oder unerklärlichen Durchfall zeigen, anstatt Symptome, die einer klassischen Nervenerkrankung ähneln. Unbehandelt verläuft die Krankheit innerhalb von etwa einem Jahrzehnt nach Auftreten der ersten Symptome tödlich.

Warum Portugal und warum gerade hier?

Die Genetik allein kann ein Krankheitscluster nicht erklären. In diesem Fall helfen Geschichte und Demografie dabei, das Gesamtbild zu verdeutlichen. Die für die meisten portugiesischen Fälle verantwortliche Mutation, bekannt als Val30Met, soll um das 15. Jahrhundert im Norden Portugals entstanden sein und verbreitete sich, wie es bei Genen üblich ist, über Generationen hinweg. In endemischen Fischergemeinden hatten betroffene Eltern in der Vergangenheit ungewöhnlich große Familien, oft weit über dem nationalen Durchschnitt, wodurch sich die Mutation weit verbreiten konnte, bevor jemand verstand, um was es sich handelte.

Die daraus resultierenden Zahlen sind beeindruckend. Eine nationale Studie auf Basis von Daten aus dem Jahr 2016 bezifferte die Prävalenz von ATTRv in Portugal auf etwa 23 Fälle pro 100.000 Erwachsene, was landesweit etwa 1.865 Menschen entspricht, die mit dieser Krankheit leben. Im endemischen Kerngebiet um Póvoa de Varzim und Vila do Conde steigt die Prävalenz auf etwa einen von 1.100 Einwohnern. Zum Vergleich: In den meisten Ländern betrifft die Krankheit etwa eine von 100.000 Personen.

Autorin: Isabel Conceição, aus ihrem Artikel: J Peripheral Nervous Sys, Band: 21, Ausgabe: 1, Seiten: 5–9, Erstveröffentlichung: 13. Dezember 2015;

Auch geografische Faktoren beeinflussen den Krankheitsverlauf. In Portugal treten die Symptome typischerweise Anfang dreißig auf, und die Mutation ist hoch penetrant, was bedeutet, dass die meisten Träger die Krankheit schließlich entwickeln werden. In Schweden, wo ein separater endemischer Herd besteht, tritt der Krankheitsbeginn tendenziell Jahrzehnte später ein, und weitaus weniger Träger entwickeln jemals Symptome. In Japan sind Fälle noch seltener und treten überwiegend bei Männern auf. Mit anderen Worten: Dieselbe Mutation führt nicht überall zu denselben Verläufen. Bestimmte Merkmale der portugiesischen Bevölkerung – seien es genetische Modifikatoren, die Ernährung oder noch nicht identifizierte Faktoren – beeinflussen, wie aggressiv sich die Krankheit entfaltet.

Vom Todesurteil zur behandelbaren Erkrankung

Über weite Teile ihrer Geschichte hinweg bedeutete die Diagnose der Corino-de-Andrade-Krankheit einen langsamen, schmerzhaften Verfall, ohne dass eine wirkliche Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung stand. Das änderte sich 1990, als Ärzte in Schweden die erste Lebertransplantation speziell zur Behandlung dieser Krankheit durchführten – nach dem Prinzip, dass der Ersatz des Organs, das das fehlerhafte Protein produziert, neue Schäden an der Quelle stoppen würde. Fünf Jahre später ging der portugiesische Chirurg Linhares Furtado in Coimbra noch einen Schritt weiter und indem er Pionierarbeit für die sogenannte Domino-Transplantation leistete: Dabei wird eine erkrankte Leber, die einem ATTRv-Patienten entnommen wurde – und die bis auf das von ihr produzierte Protein in jeder Hinsicht strukturell gesund ist –, einem Patienten transplantiert, der an einer nicht damit zusammenhängenden Leberinsuffizienz im Endstadium leidet und andernfalls nicht lange genug überleben würde, um ein Standard-Spenderorgan zu erhalten.

Das vergangene Jahrzehnt hat eine Welle neuer Behandlungsmethoden hervorgebracht, die noch weiter gehen. Medikamente wie Tafamidis stabilisieren das TTR-Protein direkt und halten es zusammen, sodass es nicht in die Fragmente zerfallen kann, aus denen Amyloid überhaupt erst entsteht. Neuere RNA-basierte Therapien schalten die Genanweisungen aus, noch bevor das Protein überhaupt gebildet wird, wodurch die TTR-Spiegel im Blut drastisch gesenkt werden. Und in einer Studie unter der gemeinsamen Leitung der in Porto ansässigen Forscherin Teresa Coelho hat sich gezeigt, dass eine einzige Infusion einer auf CRISPR-Technologie basierenden Gen-Editierungs-Therapie das mutierte Gen in der Leber dauerhaft ausschalten kann.

Portugal steht auch heute noch im Mittelpunkt dieser Arbeit. Referenzzentren in Porto und Lissabon betreuen Tausende von Patienten, bieten Familien, die über eine Familiengründung nachdenken, genetische Beratung an und führen einige der klinischen Studien durch, die die weltweite Behandlung prägen. Eine neue Studie, die 2025 von der NOVA-Universität Lissabon ins Leben gerufen wurde, blickt nun ganz über die Überlebensstatistiken hinaus und fragt, wie die Lebensqualität für Menschen tatsächlich aussieht, die ihr ganzes Leben lang mit dieser Krankheit leben.

Wenn Sie also das nächste Mal entlang der Küste nördlich von Porto fahren, vorbei an den Fischerbooten und den Fischrestaurants von Póvoa de Varzim, sollten Sie daran denken, dass dieser ruhige Küstenabschnitt eine der weltweit höchsten Konzentrationen einer seltenen genetischen Erkrankung aufweist und dass einige der wichtigsten Fortschritte bei ihrer Behandlung – von der Erstdiagnose bis zur Genbearbeitung – direkt auf die Ärzte, Patienten und Familien zurückzuführen sind, die mit dieser Krankheit gelebt haben.