Perinnöllinen amyloidi-polyneuropatia, jota nykyään kutsutaan tarkemmin perinnölliseksi transtyretiini-amyloidoosiksi eli ATTRv:ksi, luokitellaan maailmanlaajuisesti harvinaiseksi sairaudeksi. Tällä yhdellä portugalilaisella rannikkoalueella se ei kuitenkaan ole lainkaan harvinaista.

Kalastajakylä antaa sairaudelle nimensä

Tarina alkaa vuonna 1939, kun nuori neurologi nimeltä Mário Corino da Costa Andrade tutki 37-vuotiasta naista Póvoa de Varzimista. Nainen oli menettänyt tuntoa jaloistaan, laihtui silmissä ja kärsi vakavista ruoansulatuskanavan ongelmista, joita mikään tuolloin tehty diagnoosi ei kyennyt selittämään. Andrade jatkoi tutkimuksiaan ja huomasi, ettei kyseessä ollut yksittäistapaus. Kaupungin kalastajat olivat jo pitkään puhuneet sairaudesta, joka hiipi perheisiin, vei heiltä jalkojen toimintakyvyn ja tappoi heidät nuorina.

Andrade vietti yhdeksän vuotta dokumentoimalla 74 tapausta, käymällä potilaiden luona kodeissa ja alueellisessa sairaalassa, ennen kuin hän julkaisi havaintonsa Brain-lehdessä vuonna 1952. Hän kuvaili eräänlaista amyloidoosia, sairautta, jossa väärin taitetut proteiinit kertyvät kudoksiin ja joka kohdistui ääreishermoihin säästäen kuitenkin maksan ja pernan.

Mielenkiintoista on, että Eça de Queiroz, yksi Portugalin merkittävimmistä romaanikirjailijoista, syntyi Póvoa de Varzimissa ja vietti viimeiset kuusitoista vuottaan taistellen uuvuttavaa ruoansulatuskanavan kipua ja etenevää fyysistä heikkenemistä vastaan – oireita, jotka hänen lääkärinsä katsoivat johtuvan suolistotuberkuloosista. Lääketieteen historioitsijat pitävät nykyään perinnöllistä amyloidoosia paljon uskottavampana selityksenä, mikä tarkoittaisi, että yksi portugalilaisen kirjallisuuden suurista hahmoista kantoi samaa mutaatiota, joka esiintyy edelleen hänen kotikaupunkinsa perheissä.

Tekijä: Câmara Municipal da Póvoa de Varzim;

Proteiini, joka hajoaa

Jotta voidaan ymmärtää, miksi näin tapahtuu, on hyödyllistä tietää, mitä transtyretiini itse asiassa tekee. Se on pääasiassa maksassa tuotettu proteiini, jonka tehtävänä on kuljettaa kilpirauhashormonia ja A-vitamiinia verenkierrossa. Normaalisti se liikkuu vakaana, neliosaisena rakenteena, joka on taitettu yhteen. Ihmisillä, joilla on ATTRv:n taustalla oleva mutaatio – yksittäinen muutos TTR-geenissä, jossa yksi aminohappo vaihtuu toiseen proteiinin tietyssä kohdassa – tämä rakenne muuttuu epävakaaksi. Neljä osaa irtoavat toisistaan helpommin kuin niiden pitäisi, ja irronneet palaset taittuvat väärin ja kasautuvat yhteen fibrilleiksi, joita keho ei pysty hajottamaan.

Nämä fibrillit kertyvät ääreishermoihin, sydämeen, suolistoon, munuaisiin ja silmiin. Hermovauriot alkavat jaloista polttavan kivun ja tuntohäiriöiden muodossa ja etenevät hitaasti ylöspäin. Autonominen hermosto, joka säätelee muun muassa verenpainetta ja ruoansulatusta, vaurioituu usein jo varhaisessa vaiheessa, mikä selittää, miksi niin monilla potilailla oireet ilmenevät aluksi pyörtyilykohtauksina tai selittämättömänä ripulina sen sijaan, että ne muistuttaisivat klassista hermoston sairautta. Hoitamattomana tauti johtaa kuolemaan noin kymmenen vuoden kuluessa ensimmäisten oireiden ilmaantumisesta.

Miksi Portugali ja miksi juuri tämä alue

Genetiikka ei yksinään riitä selittämään tautikeskittymää. Tässä tapauksessa historia ja väestötiedot auttavat hahmottamaan laajempaa kokonaiskuvaa. Useimpien portugalilaisten tapausten taustalla olevan Val30Met-nimisen mutaation uskotaan syntyneen Pohjois-Portugalissa noin 1400-luvulla, ja se levisi kuten geenit yleensäkin, sukupolvelta toiselle. Endemisissä kalastajayhteisöissä sairastuneilla vanhemmilla oli historiallisesti epätavallisen suuret perheet, usein selvästi kansallista keskiarvoa suuremmat, mikä antoi mutaatiolle mahdollisuuden levitä laajalle ennen kuin kukaan ymmärsi, mistä oli kyse.

Tuloksena olevat luvut ovat silmiinpistäviä. Vuoden 2016 tietoja käyttäneen kansallisen tutkimuksen mukaan ATTRv:n esiintyvyys Portugalissa on noin 23 tapausta 100 000 aikuista kohti, mikä tarkoittaa, että koko maassa on noin 1 865 ihmistä, joilla on tämä sairaus. Póvoa de Varzimin ja Vila do Conden ympärillä sijaitsevalla endeemisellä ydinalueella esiintyvyys nousee noin yhteen tapaukseen 1 100 asukasta kohti. Vertailun vuoksi useimmissa maissa tauti vaikuttaa noin yhteen henkilöön 100 000:ta kohti.

Kirjoittaja: Isabel Conceição, artikkelistaan: J Peripheral Nervous Sys, Vuosikerta: 21, Numero: 1, Sivut: 5–9, Ensijulkaisu: 13. joulukuuta 2015;

Myös maantiede vaikuttaa siihen, miten tauti ilmenee. Portugalissa oireet alkavat tyypillisesti potilaan kolmekymppisten alkupuolella, ja mutaation penetraatio on erittäin korkea, mikä tarkoittaa, että suurin osa kantajista sairastuu lopulta tautiin. Ruotsissa, jossa on erillinen endeeminen keskittymä, taudin puhkeaminen tapahtuu yleensä vuosikymmeniä myöhemmin, ja huomattavasti harvemmalla kantajalla ilmenee oireita. Japanissa tapaukset ovat vielä harvinaisempia ja esiintyvät pääasiassa miehillä. Toisin sanoen sama mutaatio ei aiheuta samaa kulkua kaikkialla. Jotkin portugalilaisväestöön liittyvät tekijät – olivatpa ne sitten geneettisiä modifioijia, ruokavaliota tai vielä tunnistamattomia tekijöitä – vaikuttavat siihen, kuinka aggressiivisesti tauti etenee.

Kuolemantuomiosta hoidettavaksi sairaudeksi

Suurimman osan historiastaan Corino de Andraden taudin diagnoosi tarkoitti hidasta ja vaikeaa rappeutumista ilman todellisia hoitovaihtoehtoja. Tilanne muuttui vuonna 1990, kun ruotsalaiset lääkärit suorittivat ensimmäisen nimenomaan tämän taudin hoitoon tarkoitetun maksansiirron. Perusteluna oli, että viallista proteiinia tuottavan elimen korvaaminen pysäyttäisi uuden vaurion syntymisen sen lähteellä. Viisi vuotta myöhemmin Coimbrassa portugalilainen kirurgi Linhares Furtado meni askeleen pidemmälle ja kehitti niin sanotun domino-elinsiirron, jossa ATTRv-potilaalta poistettu sairas maksa – joka on rakenteellisesti kaikin puolin terve lukuun ottamatta sen tuottamaa proteiinia – siirretään potilaalle, joka on kuolemaisillaan muusta syystä johtuvasta maksan vajaatoiminnasta ja joka muuten ei eläisi tarpeeksi kauan saadakseen tavanomaista luovuttajaelintä.

Viime vuosikymmenen aikana on tullut esiin aalto uusia hoitoja, jotka menevät vielä pidemmälle. Tafamidisin kaltaiset lääkkeet stabiloivat TTR-proteiinia suoraan, pitäen sen koossa niin, ettei se voi hajota fragmentteihin, jotka muodostavat amyloidia. Uudemmat RNA-pohjaiset hoidot vaimentavat geenin ohjeet jo ennen proteiinin syntymistä, mikä vähentää verenkierrossa olevia TTR-pitoisuuksia dramaattisesti. Ja Portossa toimivan tutkijan Teresa Coelhon yhteisjohtamassa tutkimuksessa on osoitettu, että yksi ainoa CRISPR-tekniikkaan perustuvan geenimuokkaushoidon infuusio voi pysyvästi sammuttaa mutatoituneen geenin maksassa.

Portugali on edelleen tämän tutkimustyön keskiössä. Porton ja Lissabonin viitekeskukset seuraavat tuhansia potilaita, tarjoavat geneettistä neuvontaa lapsen hankkimista harkitseville perheille ja toteuttavat joitakin maailmanlaajuista hoitoa muovaavia kliinisiä tutkimuksia. Lissabonin NOVA-yliopiston vuonna 2025 käynnistämä uusi tutkimus katsoo nyt kokonaan eloonjäämistilastojen ulkopuolelle ja kysyy, millaista elämänlaatu todellisuudessa on ihmisille, jotka elävät koko elämänsä tämän sairauden kanssa.

Joten seuraavan kerran, kun ajat Porton pohjoispuolella sijaitsevaa rannikkoa pitkin ohi Póvoa de Varzimin kalastusveneiden ja mereneläviä tarjoavien ravintoloiden, kannattaa muistaa, että tällä rauhallisella rannikkoalueella esiintyy yksi maailman tiheimmistä harvinaisen geneettisen sairauden keskittymistä ja että jotkut tärkeimmistä edistysaskelista sen hoidossa – ensimmäisestä diagnoosista geenimuokkaukseen – juontavat juurensa suoraan lääkäreihin, potilaisiin ja perheisiin, jotka ovat eläneet tämän sairauden kanssa.