Patrícia Maciel is universitair hoofddocent aan de Faculteit Geneeskunde en sinds februari 2023 directeur van het Instituut voor Onderzoek in Levens- en Gezondheidswetenschappen (ICVS). Het instituut vormt geen louter decor voor haar wetenschappelijk werk. Het is op zijn eigen manier een project dat zij al meer dan twee decennia parallel aan haar andere werkzaamheden leidt.

De keuze die nooit echt ter discussie stond

Patrícia groeide op in Porto als dochter van twee artsen en voelde al vroeg de aantrekkingskracht van de wetenschap. „Ik wist al vanaf zeer jonge leeftijd dat ik wetenschapper wilde worden“, zegt ze. „Dat is altijd zo geweest.“ Ze vond de biologische grondslagen van ziekten interessant, het idee om te begrijpen wat er op moleculair niveau misgaat. De klinische kant sprak haar minder aan. De druk vanuit de familie om geneeskunde te studeren was er wel, zegt ze, maar „goedaardig“. „Ze raakten eraan gewend. Ik ben nogal besluitvaardig, en ik denk dat ze zich realiseerden dat ik die kant op zou gaan.“

Haar ouders, beiden clinici die gedurende hun hele loopbaan een actieve interesse in onderzoek hadden behouden, begrepen dat maar al te goed. Bij haar grootvader duurde het wat langer. Hij was ingenieur van beroep en toen Patrícia hem vertelde dat ze biochemie ging studeren, zei hij tegen haar: „Met die filosofieën kun je geen brood op de plank brengen.” Op een dag knipte hij een krantenartikel uit over genetica en de toepassingen daarvan in de landbouw, en gaf het haar met oprechte belangstelling. „Hij zei: ‘Heb je dit artikel over genetica gezien?’ Ik zei: ‘Hé, je weet toch dat ik in de genetica werk.’ Hij zei: ‘Is dat echt zo?’” Ze lacht. „Ik heb die dag veel waardevols van hem geleerd.”

In 1988 schreef ze zich in voor de opleiding biochemie aan de Universiteit van Porto. De overstap naar de menselijke genetica kwam later en, net als veel van de beslissingen die haar carrière zouden bepalen, deels bij toeval. Toen ze haar studie afrondde, had ze twee opties: de ene betrof de genetica van Portugese wijnsoorten, de andere een pas ontdekte erfelijke neurologische aandoening, de ziekte van Machado-Joseph. Haar moeder was neuroloog. De infrastructuur voor biomedisch onderzoek in Portugal was sterker op het gebied van de biogeneeskunde dan op dat van de agronomie. Ze koos voor de biogeneeskunde.

Een worm, een conferentie en een beslissing

Haar doctoraat, dat ze in 1998 afrondde aan het Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar in Porto, richtte zich op de moleculaire genetica van de ziekte van Machado-Joseph, een neurodegeneratieve aandoening die wordt veroorzaakt door een abnormale uitbreiding van een CAG-herhaling in één enkel gen. De ziekte komt wereldwijd zelden voor, maar is onevenredig vaak te vinden op de Azoren, waar ze al generaties lang in families voorkomt. Haar groep droeg bij aan het in kaart brengen van het gen; de definitieve identificatie werd uitgevoerd door een Japans team. Ze ervoer dat niet als een verlies. „We waren al begonnen met het stellen van diagnoses bij de families“, zegt ze. „Je bouwt een band op. En dan heb je bijna het gevoel dat je het aan hen verschuldigd bent – nu moeten we dit gaan oplossen.“

De vraag hoe je van het gen naar een mogelijke behandeling kunt gaan, leidde haar naar een onverwachte plek. Op een conferentie die ze zich nauwelijks nog herinnert, presenteerde een Duitse collega een model van de ziekte van Alzheimer, opgebouwd in Caenorhabditis elegans, een klein doorzichtig wormpje met precies 302 neuronen, die stuk voor stuk in kaart waren gebracht en een naam hadden gekregen. Het diertje met het toxische eiwit dwaalde rond bij de verkeerde temperatuur en kon de plek waar het had geleerd te eten niet meer vinden. „Dat beeld ben ik nooit vergeten“, zegt ze. „Ik wil met dit diertje werken.“


Ze schreef naar de spreker, die ze nog nooit had ontmoet, en naar collega’s in de Verenigde Staten die met hetzelfde model werkten. Er kwamen instructies en lijsten met benodigde apparatuur, en uiteindelijk kwam een van die onderzoekers enkele maanden in haar laboratorium in Porto doorbrengen om te helpen bij het opzetten van de techniek. „Hij is nog steeds onze goeroe op het gebied van C. elegans“, zegt ze, decennia later.

Dankzij de worm konden honderden verbindingen snel worden getest – zonder voorafgaande hypothese – om te zien wat werkte, voordat men overging op de tragere en duurdere muismodellen. Die aanpak leidde ertoe dat haar lab ontdekte dat citalopram en escitalopram, twee veelgebruikte antidepressiva, de aggregatie van het mutante eiwit verminderen en de motorische achteruitgang vertragen bij dieren met de ziekte. Het onderzoek resulteerde in een Europees octrooi. Het bracht ook aan het licht dat serotoninesignalering een rol speelt bij de manier waarop de hersenen abnormale eiwitten afvoeren, een bevinding met mogelijke implicaties die veel verder reiken dan de ziekte van Machado-Joseph.

De broedplaats achter haar onderzoeksfilosofie

Voordat ze naar Braga verhuisde, had Patrícia enige tijd doorgebracht bij een Portugees onderzoeksinstituut waar de wetenschappelijke cultuur anders in elkaar zat dan wat ze in Canada had meegemaakt. Ze had een bacteriële incubator nodig voor routinewerk en deed wat haar altijd vanzelfsprekend leek: ze liep naar een collega in een vergelijkbare fase van zijn of haar carrière en vroeg: „Mag ik je incubator lenen?” Wat volgde was een bureaucratische spiraal die eindigde met een gesprek tussen haar leidinggevende en diens leidinggevende, waarna Patrícia te horen kreeg dat ze de incubator slechts één keer mocht gebruiken.

Dit was geen op zichzelf staand geval, want Patrícia herinnert zich ook dat ze van plan was een microscoop aan te schaffen en een e-mail naar het instituut stuurde met de vraag of iemand anders er ook een nodig had, in de hoop dat ze hun middelen konden bundelen en samen iets beters konden kopen. Niemand reageerde. Haar microscoop werd geleverd, en diezelfde week arriveerde er een identieke aan het einde van de gang. „De leveranciers waren er zeker blij mee”, zegt ze. Twee onderzoekers, die in hetzelfde gebouw werkten, hadden twee keer dezelfde apparatuur gekocht zonder ook maar een woord met elkaar te wisselen.

Die ervaringen, die door verschillende collega’s werden gedeeld die later ICVS zouden oprichten, waren bepalend voor de manier waarop zij de cultuur van het instituut wilden vormgeven. Ze besloten dat model niet te kopiëren. Vanaf het begin was alle apparatuur van het instituut eigendom van iedereen. „Een onderzoeker die vandaag aankomt, heeft vanaf dag één toegang tot alles”, stelt Patrícia. Onderhoudskosten worden binnen het instituut gedeeld. „Het is een beleid van leven in gemeenschap”, zegt ze, „en dat betekent ook regels.”


De oorspronkelijke structuur ging nog verder: geen benoemde onderzoeksgroepen, alleen drie brede wetenschappelijke domeinen waarin iedereen werkte. Externe beoordelaars hadden daar moeite mee. Zonder benoemde teams, zo zeiden ze, was het onmogelijk om te bepalen of junioronderzoekers een zelfstandige carrière aan het opbouwen waren. Het instituut heeft zich sindsdien georganiseerd in grotere teams, maar heeft de gedeelde infrastructuur en de open cultuur behouden. „We zijn begonnen op een afgelegen locatie, zonder enorme financiering“, zegt ze. „Maar dit delen – van materiële middelen en van het intellectuele leven – heeft echt het verschil gemaakt.“

Financiering voor middelen, maar niet voor mensen

Door het leiden van het ICVS is Patrícia Maciel in een positie gekomen waarin ze duidelijk kan zien wat zij omschrijft als het bepalende structurele probleem van de Portugese wetenschap. Onderzoekers werken nu met contracten van drie of vier jaar. Wanneer het contract afloopt, begint de cyclus opnieuw. Expertise die in de loop der jaren is opgebouwd, verdwijnt samen met de persoon die deze heeft opgebouwd. „Ik geef het voorbeeld aan mijn collega’s die arts zijn in het ziekenhuis“, zegt ze. “Stel je voor dat je vier jaar lang een specialist opleidt, ziet hoe hij of zij echte deskundigheid op een specifiek gebied ontwikkelt, en hem of haar vervolgens moet laten gaan om weer opnieuw te beginnen met iemand anders. In elke andere sector zou dat als absurd worden beschouwd.” In onderzoeksinstituten, zegt ze, wordt het als normaal beschouwd.

Ze is voorzichtig met haar eigen positie in deze kwestie. „Ik spreek vanuit een comfortabele positie. Ik heb een vaste aanstelling als docent.” Maar ze ziet wat onzekerheid doet met de mensen om haar heen. Een onderzoeker die anderhalf jaar onderweg is in een driejarig contract, terwijl een project net van start is gegaan, weet nu al dat er aan het einde daarvan misschien geen baan op hem of haar wacht. „Hoe vertel ik iemand: je doet geweldig werk, maar over twee jaar heb ik je niets te bieden? Dat is erg demoraliserend.” De wetenschappelijke output blijft voorlopig op peil. Maar ze ziet de gevolgen elders: in de geestelijke gezondheid van jonge onderzoekers, in het aantal afgestudeerden van de masteropleiding dat na het behalen van hun diploma direct het bedrijfsleven ingaat in plaats van in de academische wereld te blijven. „Ik zie het nog niet terug in de kwaliteit van het wetenschappelijk onderzoek dat wordt gedaan. Maar ik denk dat het eraan komt.”

In het lab, en na werktijd

Haar onderzoeksgroep blijft zich bezighouden met zowel de ziekte van Machado-Joseph als met neurologische ontwikkelingsstoornissen, waaronder het Rett-syndroom en autisme. Een artikel uit 2024 in *Nature Medicine*, opgesteld als onderdeel van een consortium van 55 onderzoekers uit 19 landen, analyseerde de genomen van meer dan 15.000 personen uit Noord-, Midden- en Zuid-Amerika en bevestigde dat de genetische opbouw van autismespectrumstoornissen consistent is bij populaties met verschillende voorouders. Jarenlang waren genetische studies naar autisme bijna uitsluitend gebaseerd op monsters van Europese afkomst. De bevindingen maken de weg vrij voor nauwkeurigere diagnoses bij een veel bredere groep bevolkingsgroepen.

Buiten het lab is het moeilijker om tijd vrij te maken. Ze danst wanneer ze kan, of iets wat daarop lijkt: Zumba-lessen die, zoals ze het zelf zegt, „een beetje muziek, een beetje beweging“ bieden. Het is een vervanging voor de jaren waarin ze serieus danste, danslessen volgde en wekelijks uren op de dansvloer doorbracht. „Tango was de enige uitzondering“, voegt ze eraan toe. „De muziek was zo dramatisch dat je er soms slechter uitkwam dan toen je binnenkwam.” Ze is, zegt ze, nog steeds bezig om het dansen weer op te pakken.

Uiteindelijk hebben we nu een gemeenschapsgericht topinstituut in het noorden van Portugal, mede omdat Patrícia Maciel er ooit niet in slaagde een eenvoudig stuk laboratoriumapparatuur te lenen en besloot, toen de kans zich voordeed, iets te bouwen dat op een andere manier werkte.